ACTA FAC MED NAISS 2014;31(2):95-103

Originalan rad

UDC:547.587.51:616.98:578.828

DOI:10.2478/afmnai-2014-0011

QSAR MODELOVANJE DERIVATA KUMARINA KAO POTENTNIH INHIBITORA HIV-1 INTEGRAZE BAZIRANO NA MONTE KARLO METODI

I STUDIJE MOLEKULARNOG DOKINGA ODABRANIH 4-FENIL HIDROKSIKUMARINA

Jovana Veselinović¹, Aleksandar Veselinović², Andrey Toropov³, Alla Toropova³, Ivana Damnjanović¹, Goran Nikolić²

¹Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, Katedra za farmaciju, Srbija

²Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, Katedra za hemiju, Srbija

³IRCCS- Instituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italija


sAŽETAK

U potrazi za novim i obećavajućim kumarinskim jedinjenjima koja su inhibitori HIV-1 integraze veoma značajnu ulogu imaju hemoinformatičke metode, kao što je modelovanje kvantitativnog odnosa strukture i aktivnosti (QSAR) i molekularni doking, jer mogu da predvide željenu aktivnost i objasne način vezivanja molekula za enzim. Cilj ovog rada bio je uspostavljanje QSAR modela za derivate kumarina kao inhibitore HIV-1 integraze korišćenjem Monte Karlo metode. SMILES notacija je korišćenja kao reprezentacija molekulske strukture i za definisanje optimalnih deskriptora baziranih na SMILES notaciji. Primenjen je i molekularni doking u kruto aktivno mesto enzima sa fleksibilnim molekulom. Rezultati kompjuterske studije ukazuju da ovaj pristup može na zadovoljavajući način da predvidi željenu aktivnost sa veoma dobrom statističkom značajnošću. Za najbolji model statistički parametri su bili: a) “3’ Processing” aktivnost: R2=0.9980 i Q2=0.9977 za skup molekula koji su korišćeni za konstruisanje modela (trening set) i R2=0.9788 za skup molekula koji su korišćeni za proveru modela (test set) i b) “Integration” aktivnost: R2=0.9999 i Q2=0.9998 za trening set i R2=0.9213 za test set. Uspostavljeni QSAR modeli su primenjeni na odabrane 4-fenil hidroksikumarine radi izračunavanja željene aktivnosti u cilju procene inhibicije HIV-1 integraze. Dodatno je urađena doking studija u novom identifikovanom džepu unutar strukture enzima HIV-1 integraze radi određivanja načina vezivanja ispitivanih 4-fenil hidroksikumarina. Monte Karlo metoda se pokazala kao efikasan pristup u uspostavljanju robusnog modela za procenu inhibicije HIV-1 integraze od strane kumarinskih jedinjenja. Na osnovu rezultata QSAR i doking studija, 4-fenil kumarini se mogu okarakterisati kao dobra model jedinjenja za razvijanje novih inhibitora HIV-1 integraze.

Ključne reči: kumarini, Inhibitori HIV-1 integraze, QSAR, molekularni doking