Acta-grb.jpg - 2079 Bytes Stručno edukativni rad

ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(2), 81-88

SPEKTAR KLINIČKIH MANIFESTACIJA INFEKCIJE VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV)

Dubravka Salemović




UVOD


Kliničke manifestacije infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) podrazumevaju širok spektar simptoma i znakova bolesti od akutnog sindroma koji nastaje kao posledica primarne infekcije HIV-om, preko prolongiranog asimptomatskog stadijuma do poodmakle, uznapredovale bolesti, AIDS-a (1-4). Sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA, AIDS) je zapravo najteža i terminalna klinička manifestacija hronične HIV infekcije. HIV poseduje poseban tropizam za imunokompetentne ćelije, a disfunkcija i postepena eliminacija CD4+ T-limfocita osnovna je patogenetska odlika ove infekcije (5). Zbog toga je inficirani organizam sve manje sposoban da uspostavi i održi imunski odgovor, pre svega na sam HIV, kao i na sve one infekcije za čiju je kontrolu i/ili eliminaciju potrebna očuvanost ćelijskog imunskog odgovora. Zbog toga ove infekcije imaju odlike oportunističkih infekcija. AIDS karakterišu i oportunistički tumori, čiji se nastanak takode povezuje sa depresijom ćelijskog imuniteta. HIV infekcija per se može dovesti do pojave produžene febrilnosti, praćene gubitkom u težini i hroničnom dijarejom (koja se ne može objasniti nekim od poznatih enteropatogena); takvo stanje se naziva "HIV wasting syndrome"(sindrom kaheksije). HIV infekcija CNS-a dovodi do pojave "AIDS dementia complex" (ADC) (HIV encefalopatija, "HIV associated dementia"- HAD), koju karakteriše trijas kognitivnih poremaćaja , poremećaja ponašanja i motornih poremećaja. HIV encefalopatiju prati i vakuolarna mijelopatija. HIV uzokuje i više oblika perifernih neuropatija, od kojih su najznačajnije distalna senzomotorna polineuropatija, akutni i hronični oblici poliradikuloneuritisa, kao i mononeuritis multipleks (6, 7).

Za odredivanje stadijuma HIV infekcije u najširoj upotrebi je klasifikacioni sistem CDC-a ("Centers for Diseases Control",Atlanta) iz 1993.godine, zasnovan na broju perifernih CD4+T ćelija i kliničkim pokazateljima ( tabela 1) (8).

Osnovni imunološki poremećaj u toku razvoja HIV infekcije i najosetljiviji laboratorijski marker imunodeficijencije je smanjenje broja prifernih CD4+T limfocita. Pojava pojedinih oportunističkih infekcija kao i drugih neinfektivnih komplikacija može se predvideti na osnovu stepena oštećenja funkcije imunskog sistema, naime na osnovu broja perifernih CD4+T limfocita (tabela3) (9).

U daljem tekstu će biti ukratko opisane osnovne kliničke odlike akutne faze bolesti, klinički latentne (asimptomatske) faze, potom rani simptomi bolesti, oportunističke infekcije, oportunistički tumora, neurološke komplikacije i organ-specifični sindromi.


AKUTNA HIV INFEKCIJA


Tri do šest nedelja nakon prodora virusa u organizam kod 50 - 70% pacijenata razviće se klinički simptomi bolesti, koji su najčešće nalik sindromu infektivne mononukleoze (povišena temperatura, faringitis, limfadenopatija, glavobolja, artralgije, mijalgije, anoreksija, opšta slabost, mučnina, povraćenje, proliv, eritematozni makulopapularni egzantem, mukokutane ulceracije) (10). Mogu da dominiraju i neurološke komplikacije, kao što su aseptični meningitis, encefalitis, periferna neuropatija i mijelopatija. Simptomi obično traju jednu do nekoliko nedelja i spontano prolaze. Nakon primoinfekcije nastupa period kliničke latencije.


ASIMPTOMATSKA HIV INFEKCIJA


Iako period od primarne infekcije do razvoja kliničkih manifestacija bolesti može značajno da varira, u većine pacijenata traje oko 10 godina (1-4). Stepen progresije bolesti je u direktnoj korelaciji sa nivoom HIV RNK u plazmi (11). Kod malog broja inficiranih (do 10%) se tokom dužeg vremenskog perioda održava nizak nivo HIV RNK u plazmi (čak ispod stepena detektibilnosti komercijalnih PCR testova), uz relativno očuvan broj perifernih CD4+T limfocita, odnosno bolest ne progredira ("long-term non-progressors", LTNP) (1, 2). Kod većine, pak, broj perifernih CD4+T limfocita progresivno opada, u proseku za oko 50/mm3 godišnje. Kritično nizak broj CD4+T limfocita, kada se mogu javiti oportunističke infekcije i/ili neoplazme, je ispod 200/mm3 (1-4, 12).


RANA SIMPTOMATSKA BOLEST


Neki od ranih simptoma bolesti su posledica imunosupresije, dok su drugi direktna posledica hronične replikacije HIV-a. Ovi rani simptomi imaju veliki značaj u kliničkoj praksi jer u slučaju da nije poznat HIV status pacijenta, mogu biti putokaz ka dijagnozi, dok kod pacijenata kod kojih je ranije dijagnostikovana asimptomatska HIV infekcija, pretstavljaju nesumnjive znake progresije bolesti (13).

Generalizovana limfadenopatija. Ovo stanje je definisano kao prisustvo uvećanih limfnih čvorova ( više od 1 cm) na dva ili više ekstraingvinalnih područja duže od tri meseca i obično je najraniji simptom HIV infekcije. Nastaje zbog izražene folikularne hiperplazije, kao odgovor na replikaciju HIV-a u sekundarnim limfoidnim organima (5 ). Regresija limfadenopatije u svojoj biološkoj osnovi označava gubitak normalne arhitektonike limfnih čvorova i zbog toga ima loš prognostički značaj.

Promene u usnoj duplji. Najčešće promene u usnoj duplji su orofaringealna kandidijaza, čupasta ("hairy") leukoplakija i aftozne (idiopatske) ulceracije (1-4). Pojava orofaringealne kandidijaze i/ili "hairy" leukoplakije, kod prethodno asimptomatskog pacijenta jasno ukazuje na već uznapredovalu imunodeficijenciju ( broj CD4+T limfocita obično je manji od 300/mm3) . Kod takvog pacijenta se u relativno kratkom vremenskom periodu( oko godinu dana) mogu očekivati i teže komplikacije. Etiološki uzročnik "hairy" leukoplakije je najverovatnije EBV.

Kožne promene. Herpes zoster je vrlo često prvi klinički znak imunodeficijencije izazvane HIV-om i javlja se u 10 - 20% pacijenata. Medutim, može se javiti u svakom stadijumu imunodeficijencije. Najčešći je multidermalni oblik, retko sa visceralnom diseminacijom, ali može doći do neuroloških komplikacija ( polineuritis, mijelitis, encefalitis, nekroza retine sa vrlo brzim razvojem slepila) (6). U odnosu na imunokompetentne osobe, kod HIV-om inficiranih herpes zoster češće recidivira, a opisuju se i hronične, atipične, perzistentne forme infekcije.

U kožne promene, koje takode pretstavljaju rane kliničke pokazatelje imunosupresije spadaju i molluscum contagiosum, seboroični dermatitis, potom condylomata acuminata i mukokutane forme HSV infekcije (1, 2). Hronični oblik mukokutanog herpesa označava teži stepen imunosupresije i predstavlja kriterijum za dijagnozu AIDS.

Trombocitopenija i ostali hematološki poremećaji. Trombocitopenija je često prvi i izolovani znak HIV infekcije (15, 16). Nije od prognostičkog značaja i retko je praćena težim krvarenjima. Najverovatnije je posledica infekcije progenitorskih ćelija kostne srži HIV-om, kao i pojačane destrukcije trombocita kao kod imunske trombocitopenijske purpure. Neretko su izražene i druge citopenije; anemija je najčešće normocitna i normohromna (tip "anemija kod hroničnih bolesti"), dok neutropenija može značiti dodatni rizik od bakterijskih infekcija (15, 16).


KASNA -TERMINALNA FAZA HIV INFEKCIJE


Pojava "major"oportunističkih infekcija (OI) označava uznapredovalu - kasnu (terminalnu) fazu HIV infekcije (1-4, 12). OI su vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa HIV infekcijom; oko 80% pacijenata umire zbog direktnih posledica ovih infekcija. One se uglavnom javljaju u poodmakloj fazi bolesti kada je broj CD4+T limfocita ispod 200/mm3. Većina potencijalno oportunističkih mikroorganizama se kod imunokompetentnih osoba ponašaju kao latentne (endogene) infekcije, da bi u slučaju razvoja imunosupresije došlo do reaktivacije ovih infekcija (4). Spektar i učestalost oportunistilčkih infekcija zavise od prevalence ovih patogena u populaciji (stepen industrijskog razvoja i geografski položaj zemlje), primene primarne i sekundarne profilakse i antiretrovirusne terapije (1-4, 12). Imunosuprimirani pacijenti nemaju adekvatan inflamatorni odgovor, što omogućava diseminaciju pojedinih infekcija, ali iz istog razloga ekstenzivne infekcije mogu biti praćene sa relativno malo simptoma i histološki mogu dati neuobičajene nalaze ( npr. smanjena mogućnost stvaranja granuloma u slučaju mikobakterioza), što se sve mora imati u vidu prilikom interpretacije kliničkih znakova i laboratorisjkih i histoloških rezultata (4).


Protozoalne infekcije

Pneumocystis carinii je ubikvitarni aerogeni mikroorganizam do nedavno svrstavan u protozoe (nedavno se došlo do zaključka da je filogenetski sličniji gljivicama). P. carinii pneumonija (PCP) je i dalje, uprkos širokoj primeni primarne profilakse jedna od najčešćih oportunistilčkih infekcija i uzročnik je oko 50% svih plućnih komplikacija. PCP obično ima subakutni tok (1). Pacijenti su obično umereno ili visoko febrilni tokom više nedelja, sve je izraženiji neproduktivan kašalj praćen progresivnim razvojem dispneje - u početku pri naporu, a kod poodmaklih i nelečenih slučajeva i u miru. Radiografski nalaz u ranoj fazi može biti potpuno normalan, a kasnije dolazi do razvoja tipičnog perifernog, bilateralnog i ne uvek simetričnog intersticijalnog zasenčenja. Od dijagnostičkog značaja su povišen nivo serumske LDH i snižen PaO2, kao i smanjena saturacija kiseonikom (1). Definitivna dijagnoza postavlja se identifikacijom uzročnika u sputumu, odnosnu lavatu dobijenom bronhoskopijom sa bronhoalveolarnom lavažom. Agresivna i dosta uspešna terapija kao i široka primena profilakse, izmenile su nekada značajan učinak PCP u morbiditetu i mortalitetu obolelih od AIDS-a (17).

Toxoplasma gondii je uzročnik najčešće oportunističke infekcije CNS-a i javlja se u poodmakloj fazi bolesti, kada je broj CD4+T limfocita ispod 100/mm3(1, 6, 7, 18). U pitanju je reaktivacija latentne infekcije, zbog čega je važno kod svih pacijenata inficiranih HIV-om proveriti da li su seropozitivni na T. gondii. Bolest se manifestuje povišenom temperaturom, glavoboljom, fokalnim neurološkim znacima, a mogu se javiti i konvulzije, manje ili više izražen poremećaj svesti. Rede protiče po tipu meningoencefalitisa bez fokalnih ispada. Dijagnoza se postavlja kompjuterizovanom tomografijom mozga. Nakon aplikacije i.v. kontrasta se najčeše otkrivaju multifokalne cerebralne lezije smanjenog denziteta sa fenomenom pojačanog vezivanja kontrasta na periferiji, što daje karakterističan prstenast izgled (6, 7). U nejasnim slučajevima neophodno je primeniti i senzitivniju neuroradiološku tehniku - MRI. Na ovaj način se postavlja najverovatnija dijagnoza cerebralne toksoplazmoze, koja je indikacija za započinjanje terapije. Izostanak pozitivnog terapijskog odgovora na anti-tokso lekove, neophodno je diferencijalno dijagnostički razmotriti druge oportunističke infekcije ili tumore (limfom), koji takode mogu dati sliku fokalne cerebralne lezije. Tada je, radi definitivne dijagnoze, indikovana biopsija mozga.

Cryptosporidium u pacijenata sa HIV infekcijom uzrokuje dijareju hroničnog toka, a u slučajevima teške imunodeficijencije može dovesti i do malapsorpcije i kaheksije, sa vrlo lošom prognozom, budući da za ovaj uzročnik još uvek ne postoji dovoljno efikasna kauzalna terapija (1). Dijagnoza se postavlja mikroskopskim pregledom uzorka stolice ili uzorka dobijenog biopsijom tankog creva, na osnovu nalaza tipičnih oocista. Kriptosporidijum može uzrokovati i bolest bilijarnog trakta koja se manifestuje kao holecistitis sa ili bez holangitisa. Hroničnu dijareju može uzrokovati i drugi parazit, Isospora belli, koja ima veoma sličan klinički tok ali povoljniji ishod, s obzirom da postoji efikasna kauzalna terapija.


Bakterijske infekcije


U sklopu HIV-om izazvane imunodeficijencije poseban značaj ima tuberkuloza, naročito u sredinama sa visokim stepenom latentne tuberkuloze, kakva je i naša (2, 4, 12). Smatra se da je HIV infekcija najpotentniji od svih poznatih faktora koji dovode do reaktivacije latentne tuberkuloze. Klinički manifestna tuberkuloza nastaje relativno rano u toku razvoja bolesti i često je jedna od prvih oportunističkih infekcija. Ukoliko se bolest razvije u osoba sa relativno očuvanim brojem CD4+T limfocita (preko 200/cumm) to će i kliničke prezentacije bolesti biti sličnije onima kod imunokompetentnih osoba. Tada se obično otkriva kavitarna plućna tuberkuloza ili eksudativni pleuritis. Ako se bolest razvije u osoba sa težim stepenom imunodeficijencije klinička slika će biti atipična sa pojavom ekstrapulmonalne i/ili diseminovane tuberkuloze (intratorakalni i retroperitonealni limfadenitis, tuberkuloza jetre i slezine, perikarditis, meningoencefalitis, ili milijarna tuberkuloza (1-4, 12). Na dijagnozu tuberkuloze, uz karakterističan klinički i nalaze "imaging tehnika", ukazuje svaki nalaz acidorezistentnih bacila i/ili pozitivne kulture na mikobakterije u sputumu, aspiratu limfne žljezde, bioptatu jetre, CST, ili kostnoj srži. Diferencijalno dijagnostički uvek treba imati na umu atipične mikobakterioze, posebno u poodmakloj imunodeficijenciji, kada je broj CD4+T limfocita ispod 50/mm3.


Gljivične infekcije


Cryptoccocus neoformans je najčešći uzročnik meningitisa u pacijenata sa AIDS-om (6, 7). Uobičajen je subakutni tok bolesti, a simptomatologijom dominira febrilnost, glavobolja, a u poodmaklim neprepoznatim ili nelečenim slučajevima razvija se poremećaj svesti do komatoznog stanja; tada je prognoza veoma loša. Pregledom CST se obično registruje minimalna pleocitoza, hiperproteinorahija i hipoglikorahija. Dijagnoza se postavlja relativno brzo i lako bojenjem sedimenta CST tušem, a definitivna dijagnoza kulturom CST na selektivnoj podlozi. Od pomoći u brzoj dijagnostici je pozitivan lateks test na kriptokokni antigen u CST i serumu.

Candida sp. je veoma čest uzročnik infekcija u HIV-om inficiranih pacijenata (1, 12). Najčešće su mukokutane forme (orofaringealna kandidijaza i različite forme kožnih i infekcije noktiju), dok je invazivna kandidijaza izuzetno retka. Prognostički značaj ove infekcije je u tome što ona može prethoditi pojavi drugih, težih oportunističkih infekcija. U kasnijim stadijumima bolesti sa težim stepenom imunodeficijencije javlja se kandidijaza jednjaka, traheje, bronha ili pluća. Ipak je najčešća ezofagealna kandidijaza, koju karakterišu disfagija i odinofagija. Definitivna dijagnoza se postavlja ezofagogastroskopijom i biopsijom.


Virusne infekcije


Cytomegalovirus (CMV). Preko 95% pacijenata sa HIV infekcijom je seropozitivno na CMV, a u oko 90% autopsijskih nalaza se registruje reaktivacija CMV infekcije (1, 2). Obično se klinički manifestuje u poodmakloj fazi imunosupresije, kada je broj CD4+T limfocita ispod 50/mm3. Najčešće kliničke prezentacije su retinitis, ezofagitis i kolitis. CMV retinitis se javlja u oko 25 do 30% pacijenata sa HIV infekcijom, karakteriše se postepenim, progresivnim gubitkom vida, obično bilateralno, s tim što je jedno oko uvek više zahvaćeno. Dijagnoza se postavlja pregledom očnog dna i nalazom periretinalne hemoragije i eksudata. U nelečenih slučajeva nekrotični inflamatorni proces progredira centralno i gubitak vida je ireverzibilan.

CMV ezofagitis se manifestuje retrosternalnim bolom, odinofagijom, a definitivna dijagnoza se postavlja ezofagogastroskopijom i biopsijom ulceracije. CMV kolitis karakteriše dijarealni sindrom, sa primesama krvi u stolici, uz značajniji gubitak težine i anoreksiju. Dijagnoza se postavlja rektoskopskim pregledom i biopsijom. Druge kliničke manifestacije CMV bolesti su ascedentni radikulomijelitis, adrenitis, pneumonitis, cervicitis, pankreatitis, hepatitis.

Herpes simplex virus (HSV). Najčešće kliničke forme HSV infekcije su orolabijalna, genitalna i perianalna. Dijagnoza se potvrdjuje izolacijom virusa iz lezije. Ove infekcije su u poodmaklim fazama imunodeficijencije uporne - recidivatne ili hronične, a postoji i problem rezistencije na aciklovir.

JC virus. Ovaj humani papovavirus je etiološki uzročnik progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), koja je do sada jedina poznata klinička manifestacije ovog virusa. PML se javlja u oko 4% obolelih od AIDS-a, a karakterišu je multifokalna oštećenja bele mase bez propratnog edema mozga (6, 7). Klinički se odlikuje subakutnim ili hroničnim tokom. Tokom više meseci se progresivno razvijaju hemipareze, ataksija, afazija kao i mnogi drugi pokazatelji multifokalng neurološkog deficita, uz vrlo dugo očuvano stanje svesti. Klinička slika je daleko impresivnija od CT nalaza koji obično otkriva multifokalna oštećenja bele mase, bez pojačanog vezivanja kontrasta. MRI je daleko senzitivnija dijagnostička metoda. Prognoza ove oportunističke infekcije je u periodu pre primene kombinovane antiretrovirusne terapije bila veoma loša. Sa primenom visoko aktivne antiretrovirusne terapije kod oko 50% pacijenata sa PML dolazi do ponekad dramatične regresija neuroloških simptoma i znakova, uz značajno bolju prognozu (19).


Oportunistički tumori


Razne forme malignih oboljenja, kao i premalignih stanja javljaju se sa većom učestalošću u HIV-om inficiranih pacijenata, slično drugim imunosupresivnim stanjima (20). Medju njima najčešći su Kapošijev sarkom, non-Hodgkinov limfom, intraepitelijalna dispalzija cerviksa i anusa kao i invazivni kancer cerviksa.

Kapošijev sarkom pretstavlja tumor endotelnog porekla. Češće se javlja kod homoseksualaca, dok je retka klinička manifestacija kod pacijenata inficiranih heteroseksualnim putem ili kod i.v. uživaoca droga. Kapošijev sarkom se najčešće prvo javlja na koži ili na sluzokoži usne duplje (20). Karakterističan klinički nalaz predstavljaju tvrdi potkožni nodulusi, veličine 0,5 do 2 cm, purpurne boje.U uznapredovaloj bolesti kožne promene konfluiraju, sa razvojem limfedema zbog afekcije regionalnih limfnih čvorova i opstrukcije limfotoka. Limfedem obično zahvata ekstremitete, a redje lice. Moguće su i visceralne forme sa zahvaćenošću digestivnog trakta, bronhijalnog stabla, pleure i pluća.

Non-Hodgkinov limfom najčešće ima atipične kliničke manifestacije, sa ekstranodularnom prezentaciojom, a primarno može biti zahvaćen mozak, gastrointestinalni trakt, jetra, kostna srž, srce, potkožno tkivo, paranazlni sinusi (20). Prognoza limfoma je veoma loša u kontekstu HIV bolesti; u pacijenata lečenih invazivnom hemioterapijom je srednje vreme preživljavanja oko šest meseci.

Osnovna dijagnostička razmatranja


LITERATURA


1. Reitz M.S., Galo R. Human immunodeficiency virus. U Mandell G.L, Douglas G.R., Bennett JE (edit.) Principles and Practice of Infectious Diseases. Third Edition. Churchil Livingston. New York, 1990: 1344-1352

2. Volberding PA. Clinical spectrum of HIV infection. U DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (edit.)AIDS. Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention. Third edition. J.B. Lippincott Comp., Philadelphia, 1992: 123-140

3. Saag MS. Clinical spectrum of human immunodeficiency virus infection. U DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA (edit. ) AIDS. Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention. Fourth edition. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 203-213

4. Pinching AJ. The spectrum of human immunodeficiency virus (HIV) infection: routes of infection, natural history, prevention and treatment. Clin Immunol Allerg 1986; 6: 46-488

5. Staprans SI, Feinberg MB. Natural history and immunopathogenesis of HIV-1 disease. U Sande MA, Volberding PA (edit.) The medical management of AIDS. Fourth edition. W.B. Saunders and Comp. Philadelphia 1995: 38-64

6. Price RW, Brew BJ. Central and peripheral nervous system complications. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. AIDS, etiology, diagnosis, treatment and prevention. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1987: 331-353

7. Simpson DM, Tagliati M. Neurologic manifestations of HIV infection. Ann Intern Med 1994; 121: 769-854.

8. CDC. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescens and adults. MMWR 1992; 41 (RR-17): 1-19

9. Crowe SM, Carlin JB, Karen IS, Lucas RC, Hoy JF. Predictive value of CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignances in HIV-infected persons. J Aquir Immune Defic Syndr 1991; 4: 770-776

10. Tindall B, Carr A, Cooper DA. Primary HIV infection. Clinical, immunologic and serologic aspects. U Sande MA, Volberding PA (edit.) The medical management of AIDS. Fourth edition. W.B. Saunders and Comp. Philadelphia 1995: 38-64

11. Mellors JW, Kinsley LA, Rinaldo CR, et al. Guantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann Intern Med 1995; 122: 573-579

12. Jevtović Đ. Prognostički značaj pojednih oportunističkih infekcija za razvoj HIV bolesti. Doktorska disertacija, Beograd, 1992.

13. Clement M, Hollander H. Initial evaluation and health care maintenance for HIV-infected adult. U Sande MA, Volberding PA (edit.) The medical management of AIDS. Fourth edition. W.B. Saunders and Comp. Philadelphia 1995: 130-140

14. Grunfeld C, Feingold KR. Metabolic disturbances and wasting in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1993; 327: 329-337

15. Doweiko JP. Hematologic aspects of HIV infection. AIDS 1993; 7: 753-757

16. Hambleton J. Hematologic manifestations of HIV infection. U Sande MA, Volberding PA (edit.) The medical management of AIDS. Fourth edition. W.B. Saunders and Comp. Philadelphia 1995: 318-331

17. Decker CF, Masur H. Current status of prophylaxis for opportunistic infections in HIV-infected patients. AIDS 1994; 8: 11-20

18. Jevtović Đ. Neurološke manifestacije infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). U Kostić VS, Sokić DV (edit.) Novine u lečenju neuroloških bolesti. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd 1997: 85-96

19. Autran B, Carcelain G, Gorochov G, et al. Successes and limitis of immune reconstitution. HIV Advan Res Ther 1998; 8(3): 3-8

20. Kaplan LD, Northfelt DW. Malignances associated with AIDS. U Sande MA, Volberding PA (edit.) The medical management of AIDS. Fourth edition. W.B. Saunders and Comp. Philadelphia 1995: 555-590