Stručno edukativni rad ACTA.FAC.MED.NAISS. 1998; 16(2), 89-93

SAVREMENI KONCEPT LEČENJA HIV INFEKCIJE

Doc. dr Đorde Jevtović
Institut za infektivne i troposke bolesti "Dr Kosta Todorović" Centar za HIV/AIDS, Klinički Centar Srbije, Beograd

UVOD

Retrovirusne infekcije kod čoveka, posebno infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV), uzročnikom u današnje vreme najznačajnije stečene imunodeficijencije, obeležile su protekle dve decenije u medicini. Od prvih opisa "sindroma stečene imunodeficijencije" (AIDS, SIDA) učinjen je ogroman napredak u razumevanju bioloških karakteristika HIV-a i njegovog odnosa sa odbrambenim mehanizmima čoveka (1, 2). Ovo je ponajpre bilo moguće zahvaljujući simultanom napretku bazičnih biomedicinskih nauka - virusologije, molekularne biologije i imunologije. Promptni odgovor ovih naučnih disciplina na novi izazov doveo je do razvoja vrlo osetljivih molekularnih tehnika koje su, za uzvrat, omogućile saznanja o strukturi virusa, njegovom tropizmu, stepenu i dinamici virusne replikacije, kao i mehanizmima razvoja imnodeficijencije. Konačno, bazična istraživanja su postavila scenu za kliničko-istraživački rad, koji je, brže i efikasnije nego ikada u istoriji farmakoterapije, doveo do zaista impresivnog napretka antiretrovirusne terapije.

PATOGENEZA HIV INFEKCIJE

HIV prevashodno inficira i uništava CD4+T-limfocite, najvažnije ćelije u organizaciji kompleksnih mehanizama odbrane. Fenotipske manifestacije imunosupresije izazvane HIV-om ukazuju da je prevashodno narušen ćelijski imunski odgovor na intraćelijske patogene, u koje spadaju virusi (pa i sam HIV), protozoe, gljivice i neke bakterije. CD4+ ćelije su neophodne i za normalno funkcionisanje humoralnog imunskog odgovora, tako da se u toku bolesti prepoznaju i klinički znaci disfunkcije humoralnog imuniteta, kao što je sklonost ka učestalim bakterijskim respiratornim i nekim kožnim infekcijama itd. Dakle, u osnovi imunosupresije izazvane HIV-om je sposobnost ovoga virusa da postepeno dovodi do imunske dekompozicije, na koji način sebi osigurava opstajanje u inficiranom organizmu (1, 2). Tokom prvih meseci (ili godina) od infekcije, imunski sistem, iako narušene funkcije, ipak uspeva da održi svoju osnovnu ulogu; taj period kliničke latencije se još naziva i asimptomatska HIV infekcija (3). U ovoj fazi, iako već postoje jasni laboratorijski pokazatelji imunosupresije, još uvek nema i kliničkih znakova narušene imusnke funkcije. S vremenom, funkcija imunskog sistema oslabi do kritičnog nivoa, kada više nije moguća kontrola nad endogenim (latentnim) infekcijama, kao ni kontrola samoga HIV-a. Simptomatsku imunodeficijenciju karakteriše pojava "oportunističkih ihnfekcija" i "oportunističkih tumora" (3). Većina ovih infekcija spada u kategoruiju endogenih infekcija, koje su normalno, kod imunokompetentnih osoba pod stalnim nadzorom (herpes virusi, M. tuberculosis, druge miukobaketrije, C. neoformans, C. albicans, P. carinii, T. gondii itd.). U nedostatku imunskog nadzora ove se infekcije reaktiviraju i izazivaju po život opasne komplikacije.

Do nedavno se nije mnogo znalo o tome na koji način neki inficirani organizmi mogu bolje od drugih da kontrolišu HIV. Tokom proteklih nekoliko godina istraživačima su na raspolaganju vrlo osetljivi testovi za merenje koncentracije virusa u krvi (viremije, "viral load"), što je omogućilo i praćenje dinamike replikacije virusa u organizmu i povezanost stepena viremije sa napredovanjem bolesti (4). Više kliničkih studija je pokazalo da je serumska koncentracija virusa najosetljiviji prognostički pokazatelj, te da osobe sa visokim stepenom viremije u ranoj fazi infekcije (u okviru nekoliko meseci od prodora virusa u organizam) imaju značajno lošiju prognozu u poredenju sa osobama koje imaju niži nivo viremije (4, 5). S druge strane, istraživanja HIV specifičnog imunskog odgovora u najranijoj fazi infekcije su dovela do zaključka da je moguća bar delimična kontrola replikacije HIV-a, kao i da su individualne razlike u efikasnosti nadzora nad infekcijom najverovatnije posledica genetske predispozicije domaćina, s jedne strane, i virulentnosti virusa, s druge (5). Poznato je da, ukoliko do infekcije dode s defektnom varijantom virusa (koji je zbog izvesnih mutacija manje sposoban da inficira ćelije), odbrambeni sistem će s njim lakše izaći na kraj (5). Medutim, kod malog broja inficiranih osoba (manje od 10%), čak i kada je infekcija izazvana virulentnim sojem HIV-a, imunski sistem uspeva da drži virus pod kontrolom dugi niz godina (čak i više od 20), za koje vreme ne dolazi do smanjenja broja perifernih CD4+ ćelija, kao ni značajnijeg poremećaja njihove finkcije (3). U poslednje vreme se intenzivno proučava priroda ove pojave, odnosno šta to u imunskom odgovoru nedostaje onima sa brzom progresijom.

Tokom poslednjih godina je, od strane različitih autora, objavljeno više naučnih dokaza u prilog hipoteze o genetkoj uslovljenosti "neosetljivosti" na HIV. Efikasnija kontrola replikacije virusa je najverovatnije povezana sa odredenim haplotipom, koji nekim osobama omogućava bolju "obradu" i prezentaciju imunodominantnih epitopa virusa od strane antigen prezentujućih ćelija i potom razvoj protektivnog imunskog odgovora (5). Ova hipoteza ipak iziskuje potvrdu na većem broju inficiranih osoba. Tada bi odredivanje haplotipa mogao da postane i jedan od laboratorijskih testova u rutinskoj kliničkoj praksi, pomoću kojega bi se pravila selekcija onih inficiranih osoba koje je potrebno vrlo rano lečiti, odnosno bilo bi moguće prepoznati pacijente koji će, i bez lečenja, moći sami da se izbore sa virusom.

Dugo je poznato da HIV koristi CD4 molekul kao ćelijski receptor, tako da je produktivna infekcija ograničena na samo one ćelije koje na svojoj površini sadrže CD4 molekul (6). No, od nedavno je pokazano da za ulazak virusa u osetljive ćelije nije dovoljan samo receptor, već su neophodni i koreceptori, za koje se potom utvrdilo da su receptori za prirodne hemokine (6, 7). Pokazano je da CCR-5, receptor za beta hemokine, istovremeno predstavlja neophodni koreceptor za HIV, koji ovaj virus korsti u početnoj fazi infekcije. Kasnije u toku razvoja infekcije HIV koristi drugi koreceptor, CXCR-4 (receptor za hemokin SDF-1). Korišćenje ovog drugog koreceptora omogućava virusu da inficira još veću populaciju limfocita (7). Ovde se, naravno, nameću mnoga pitanja, kao što je mogućnost terapijskog blokiranja receptora modifikovanim prirodnim hemokinima. Ova mogućnost je posebno postala atraktivna kada je ekperimentalno pokazano da beta hemokini (verovatno kompetitivno) inhibiraju replikaciju virusa. Takode je pokazano da postoje osobe sa mutacijom ccr5 gena zbog koje CCR5 protein ostaje u ćeliji, a ne nalazi se na njenoj površini (homozigoti za CCR5 mutaciju), ili se nalazi u smanjenoj koncentraciji (heterozigoti za CCR5 mutaciju) (7). Ova mutacija ima protektivni značaj, budući da je utvrdeno da su limfociti osoba homozigotnih za CCR5 mutaciju neosetljivi na infekciju pojedinim varijatama HIV-om. I ne samo to, kod nekih pacijenata kod kojih HIV infekcije sporo napreduje postoji heterozigotna CCR5 mutacija (7). Preostaje da klinička ispitivanja pokažu u kojoj meri je dodavanje hemokina, u cilju blokade koreceptora, od koristi kao jedan od terepijskih postupaka kod osoba koje nemaju "prirodnu otpornost". Budući da je od ranije poznato da je za kontrolu najvećeg broja virusnih infekcija neophodna funkcionalna očuvanost citotoksičnih limfocita (CTL), značajan broj istraživača se bavio mogućom povezanošću specifične anti-HIV CTL aktivnosti i stepena progresije HIV infekcije. Ovo je posebno od značaja ako se zna da neke osobe koje su bile izložene HIV-u, ali nisu inficirane, imaju snažan in vitro CTL odgovor na HIV. Preovladava mišlenje da je kvalitet, kao i kvantitet CTL odgovora od značaja za ishod infekcije i tok bolesti, odnosno da je upravo snažna i poliklonalna antivirusna CTL aktivnosti ta koja ograničava, ako već ne može da prevenira širenje virusa (9). I zaista snažna anti-HIV CTL aktivnost se registruje kod osoba koje dugo odolevaju progresiji bolesti, a odsutna je kod osoba sa progresivnim razvojem HIV infekcije (9, 10, 11). Intenzivna istraživanja ovih fenomena će, verovatno već u bliskoj budućnosti, rasvetliti koji su to protektivni mehanizmi i konačno, na koji način se oni mogu stimulisati kod onih koji ih prirodno nemaju.

Osnovna biološka odlika asimtomatske faze HIV infekcije je bar delimična sposobnost organizma da kontroliše virus. Ipak, tokom te faze je moguće, različitim laboratorijskim ispitivanjima, kod većine inficiranih utvrditi postepeno opadanje imunske funkcije, da bi sa kritičnim padom broja CD4+ ćelija (<200/mm3), najčešće posle desetak godina od primoinfekcije, došlo do pojave AIDS-a (3). Novija istraživanja su pokazala da se tokom asimptomatske faze, čak i kada je niska koncentracija virusa u plazmi, odvija aktivno umnožavanje virusa u CD4+ limfocitima limfnih žljezda, na nivou od 10 milijardi novostvorenih i potom eliminisanih viriona dnevno (4). Medu novonastalim virionima neki nisu dovoljno "fit" da inficiraju nove ćelije, no procenjuje se da će 1 od 100 ipak uspešno inficirati novu osetljivu ćeliju i ostvariti novu generaciju viriona (12). Poluživot inficiranih CD4+ ćelija koje produkuju virus je oko 2 dana, posle kog vremena bivaju uništene različitim mehanizmima (12). Kao što je ranije napomenuto, tokom asimptomatske faze HIV infekcije postepeno opada broj CD4+ ćelija periferne krvi (oko 50 ćelija/mm3 godišnje), ali je broj ovih ćelija relativno stabilan, gledano u kraćim vremenskim intervalima (3). Prema tome je jasno da imunski sistem, bar tokom izvesnog perioda, ima mogućnost nadoknade eliminisanih ćelija. Ili, drugim rečima, u asimptomatskoj fazi infekcije postoji ekvilibrijum izmedu destrukcije i regeneracije limfocita, da bi do progresije u imunodeficijenciju došlo sa poremećajem ovog balansa, tako što destrukcija nadvlada regenerativnu moć imunskog sistema. Brzi gubitak HIV-specifičnog ćelijskog imunskog odgovora se ponajpre može objasniti činjenicom da se HIV replikuje samo u aktiviranim limfocitima, tako da do iscrpljivanja HIV-specifičnih klonova limfocita najverovatnije dolazi još tokom prvih meseci posle akutne faze infekcije (10, 11). Otuda i mišljenje da bi HIV infekciju trebalo lečiti što ranije, najbolje još u akutnoj fazi, kako bi se sačuvala HIV-specifična imunska reaktivnost i mogućnost kontrole HIV-a (13).

ANTI-RETROVIRUSNA TERAPIJA

Replikativni ciklus retrovirusa udružen je sa visokim stepenom greške na nivou reverzne transkripcije (6, 12). Tako virus tokom vremena stalno mutira i u organizmu domaćina egzistira u obliku velikog broja generacija srodnih, ali genetski različitih virusnih varijanti, tzv. "kvazisojeva". U ranoj fazi infekcije postoji relativna homogenost virusa, da bi se već posle oko 6 meseci stvaralo sve više novih varijanti (12). Na taj način virus stalno izmiče imunskom nadzoru (9, 14). Mutagenost virusa i široka lepeza genotipskih varijacija čine ga i rezistentnim na pojedine anti-retrovirusne lekove. Samo jedna "tačkasta" mutacija na nivou gena za reverznu transkriptazu (RT) je nekada dovoljna za razvoj rezistencije na lek; neki drugi lekovi, pak, imaju veću "genetsku barijeru" za razvoj rezistencije, tj. potrebna je akumulacija većeg broja mutacija da bi se značajno povećala minimalna inhibitorna koncentracija (15). Zbog toga upotreba antiretrovirusnih lekova, bez obzira na njihovu potentnost, neminovno dovodi do selekcije rezistentnih sojeva, a potom i do njihove dominacije (15, 16). Dakle, osnovni uslov za razvoj rezistencije je virusna replikacija u prisustvu leka, pa je otuda logično da se samo snažnom supresijom virusne replikacija može izbeći (ili odložiti) selekcija i predominacija rezistentnih sojeva (4, 13,15, 16). Snažna i dugotrajna supresija virusne replikacije se može postići samo kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, koja podrazumeva konkomitantnu primenu više lekova, koji po mogućstvu deluju na više ranjivih mesta u životnom ciklusu HIV-a.

Savremeni koncept kombinovane anti-retrovirusne terapije podrazumeva primenu preparata iz klase lekova koji inhibiraju RT HIV-a (nukleozidni i nukleotidni analozi i nenukleozidni inhibitri RT) u kombinaciji sa ihibitorima virusne peroteaze. RT je enzim koji je neophodan u ranoj fazi virusne replikacije, tako da se ovim lekovima sprečava infekcija novih ćelija, ali ne i replikacija HIV-a u hronično inficiranim ćelijama. Proteazni inhibitori (PI) remete enzimsku aktivnost neophodnu za konačno formiranje virusnih proteina i oslobadanje infektivnih viriona, pa tako deluju i u hronično inficiranim ćelijama. Koncept kombinovane terapije je u toku poslednje dve godine u potpunosti potisnuo terapiju jednim lekom, kao i kombinaciju dva inhibitora RT (13 ,17).

Strategija rane primene kombinovane terapije podrazumeva započinjanje lečenja još u fazi kada su pacijenti bez tegoba, ali imaju laboratorijske pokazatelje imunske disfunkcije i/ili visokog stepena virusne replikacije. Kao što je ranije već istaknuto, ishod HIV infekcije prevashodno zavisi od mogućnosti imunskog sistema da sam "drži virus pod kontrolom", uz ravnotežu izmedu gubitka i obnavljanja CD4+ ćelija, odnosno od efikasnosti terapije koja može da svede virusnu replikaciju na najniži mogući nivo, kako u plazmi, tako i u sekundarnim limfoidnim organima. Kontrola replikacije ograničava stvaranje novih varijanti HIV-a ("kvazisojeva") i odlaže predominacija genotipova rezistentnih na lekove. Nedovoljno efikasna terapija dovodi do brze selekcije rezistentnih genotipova, koji će posle relativno kratkog vremena dominirati u inficiranom organizmu, što - iz kliničkog aspekta posmatrano, znači neuspeh lečenja. Sa pravovremenom i dovoljno dugom kontrolom virusne replikacije je, posle oko godinu dana lečenja, moguća izvesna imunska rekonstitucija, koju označava porast broja naivnih limfocita u periferiji (10, 11). Ovo ukazuje na očuvanost funkcije timusa, čak i kod odraslih. Imunološka rezerva je još veća kod dece (18). Ipak, kod većine lečenih je obnavljanje imunskog repertoara nekompletno, posebno kada se terapija započne u poodmakloj fazi bolesti (10, 11). Za potsticanje izgubljene anti-HIV CTL reaktivnosti se, za sada samo u kliničkim studijama, sve uspešnije koristi imunomodulatorna terapija citokinima, kao i imunizacija HIV-vakcinom (19). Ako se u budućnosti pokaže da pacijenti mogu godinama dobro da tolerišu anti-retrovirusne lekove, HIV infekcija bi, bar teoretski, mogla da poprimi odlike drugih hroničnih bolesti sa kojima se može dugo živeti. Primenjena kasnije u toku razvoja bolesti, kod već obolelih od AIDS-a, anti-retrovirusana terapija značajno produžava život.

Prva iskustva sa primenom kombinovane anti-retrovirusne terapije ipak otkrivaju i njene velike manjkavosti (20). Potreba za dugogodišnjim uzimanjem velikog broja tableta različitih lekova, uz to i potencijalno toksičnih, uz moguću pojavu neželjenih interakcija sa mnogim drugim lekovima, čine ovaj koncept lečenja za pacijenta vrlo komplikovanim i sa ponekad negativnim implikacijama na kvalitet života. Imajući u vidu sve moguće komplikacije lečenja jasno je da ova terapija još uvek nije prilagodena dogotrajnom uzimanju. Noviji rezultati ispitivanja doziranja pojedinih lekova na 12 sati u cilju pojednostavljivanja protokola lečenja, daju ohrabrujuće rezultate u smislu "komplijanse", no na taj način se ne rešava problem kumulativne toksičnosti (21)

Koncept kombinovane terapije nije rekao svoju poslednju reč. On je prevashodno ukazao da je moguća dobra kotrole virusne replikacije, pa i "popunjavanje rupa" u imunskom repertoaru, čak i kada se primeni u terminalnoj fazi bolesti. Zbog toga se s optimizmom može očekivati njeno dalje usavršavanje, uz uvodenje novih lekova, za koje HIV neće pokazivati unakrsnu rezistenciju sa predhodno "potrošenim" preparatima.

LITERAURA

1. Staprans SI, Feinberg MB. Natural history and immunopathogenesis of HIV/1 disease. In Sande MA, Volberding PA. (eds.) The Medical Management of AIDS. Fifth edition. WB Saunders Comp. Philadelphia 1997; 29-55

2. Pantaleo G, Cohen O, Graziosi G, et al. Immunopathogenesis in human immunodeficiency virus infection. In DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA. (eds.) AIDS: Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention. Fourth edition Lippincot-Raven, Philadelphia, 1997: 75-88

3. Saag MS. Clinical spectrum of human immunodeficiency virus disease. In DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA. (eds.) AIDS: Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention. Fourth edition Lippincot-Raven, Philadelphia, 1997: 203-213

4. Cavert W. In vivo detection and quantification of HIV in blood and tissues. AIDS 1998; 12(suppl A): S27-S34

5. Shaunak S, Teo I. The molecular biology of disease progression. In Lever AML. (ed.) The Molecular Biology of HIV/AIDS. John Wiley & Sons, Chichester 1996: 53-70

6. Greene WC. Molecular insight into HIV-1 infection . In Sande MA, Volberding PA. (eds.) The Medical Management of AIDS. Fifth edition. WB Saunders Comp. Philadelphia 1997; 17-28

7. Hoffman TL, Doms RW. Chemokines and coreceptors in HIV/SIV-host interactions. AIDS 1998; 12(suppl A): S17-S26

8. Ballota C, Bagnerelli P, Violin M, et al. Homozigous 32 deletion of the CCR-5 chemokine receptor gene in an HIV-1 infected patient. AIDS 1997; 11: F67-F71

9. Johnson PR, Siciliano RF, McElrath J. Cellular immune response to HIV-1. AIDS 1998; 12(suppl A): S113-S120

10. Pantaleo G, Perrin L. Can HIV be eradicated? AIDS 1998; 12 (suppl A): S 175-S180

11. Autran B, Carcelain G, Gorochov G, et al. Sucsesses and limits of immune reconstitution. HIV Advan Res Ther 1998; 8: 3-8

12. Perelson AS, Essunger P, Ho DD. Dynamics of HIV-1 lymphocytes in vivo. AIDS 1997; 11(suppl A): S17-S24

13. Carpenter CCJ, Fischl MA, Scott HM, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1998. Updated Recomendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 1998; 280: 78-86

14. Rosenberg ES, Walker BD. HIV tipe-1 specific helper T cells: a critical host defens. AIDS Res Hum Retrovir 1998; 14 (suppl 2): S143-S147

15. Loveday C, Devereux H. Clinical implications of antiretroviral drug resistance. J HIV Ther 1998; 3: 48-54

16. Cane PA, Pillay D. Practicalites of measuring resistance to antiretroviral drugs. J HIV Ther 1998; 3: 42-47

17. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. The use of antiretroviral agents in HI-infected adults and adolescents. J Internat Assoc Physic AIDS Care 1998 (suppl 1); 5: 4-26

18. Kirshner DE, Mehr R, Perelson AS. Role of the thymus in pediatric HIV-1 infection. J Acquire Immune Defic Syndr Human Retrovirol 1998; 18: 95-109

19. Kelleher AD, Al-Harthy L, Landay AL. Immunological effects of antiretroviral and immune therapies for HIV. AIDS 1997; 11(suppl A): S149-S155

20. John M, Mallal S, French M. Emerging toxicity with long-term antiretroviral tharapy. J HIV Ther 1998; 3: 58-62

21. Leake H, HorneR. Optimising adherence to combination therapy. J HIV Ther 1998; 3: 67-71