Stručno edukativni rad ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(2), 94-99

TRETMAN OPORTUNISTIČKIH INFEKCIJA KOD PACIJENATA SA AIDS-om

Jovan Ranin

UVOD

Sindrom stečene imunodeficijencije (engl. "Acquired Immunodeficiency Syndrome", AIDS) predstavlja terminalni stadijum hronične infekcije virusom humane imunodeficijencije (engl. "Human Immunodeficiency Virus", HIV) i karakteriše se pojavom različitih oportunističkih infekcija (OI). Više desetina OI je udruženo sa HIV infekcijom (1,2). Širok spektar mikroorganizama - bakterije, virusi, gljivice i protozoe, mogu imati odlike oportunističkih infekcija. Većina tih infekcija, kao što su citomegalovirusna infekcija, tuberkuloza, toksoplazmoza, Pneumocystis carinii pneumonija i druge, ispoljavaju se kao reaktivacija latentne, prethodno stečene infekcije. OI mogu imati neuobičajenu prezentaciju, često kao teške i diseminovane bolesti, a moguće je konkomitantno javljanje više infekcija, koje zahvataju različite organske sistem i/ili različite anatomske nivoe istih organskih sistema.

Oportunističke infekcije su posledica oštećenja imunskog sistema izazvanog HIV-om, te je incidenca OI u obrnutoj korelaciji sa brojem CD4 limfocita. Tako su pacijenti čiji je broj CD4 limfocita u perifernoj krvi ispod 200 ćelija/ml u velikom riziku za razvoj čitavog spektra različitih OI (3). Kliničke studije su pokazale da je pri vrednostima broja CD4 limfocita manjim od 200, rizik za razvoj neke od OI, koja istovremeno označava i inicijalni kriterijum za AIDS, 33% u toku godinu dana i 58% u roku od dve godine od trenutka kada je utvrden tako težak stepen imunodeficijencija (4).

Posledice OI su višestruke, jer ne samo da su one najčešći uzrok morbiditeta i mortaliteta, već su značajne i sekundarne posledice, kao što su potreba za hospitalizacijom i primenom skupih i toksičnih lekova. Pored toga, pokazano je da u toku OI dolazi do intenziviranja replikacije HIV-a, direktnom imunskom aktivacijom i/ili proinflamatornim citokinima, što ubrzava progresiju HIV bolesti i produbljuje imunosupresiju, povećavajući rizik za razvoj novih infekcija (5).

Imajući u vidu pomenute osobine, tok i posledice OI razumljiv je značaj koji se pridaje njihovom lečenju. Tretman OI je kompleksan i sastoji se od: 1) primarne profilakse; 2) lečenja akutne manifestacije odredene OI i 3) sekundarne profilakse.

Primarna profilaksa oportunističkih infekcija

Strategija primarne profilakse OI ima veliki značaj u lečenju obolelih od AIDS-a, s obzirom na visok stepen morbiditeta i mortaliteta koji ove infekcije izazivaju. Primarnu profilaksu je moguće primeniti za veliki broj oportunističkih patogena, a rezultati kliničkih studija pokazuju da tako primenjena profilaksa ima povoljne efekte, uključujući i produženje vremena preživljavanja. Klinička ispitivanja su pokazala da primarna hemoprofilaksa sprečava ili odlaže pojavu Pneumocystis carinii pneumonije (PCP) (6), bakteriemije izazvane Mycobacterium avium complex (MAC) (7), kao i da može značajno smanjiti incidencu invazivnih gljivičnih infekcija (8). U toku su i kliničke studije koje se bave uticajem prevencije drugih OI na preživljavanje.

Iako se mnoge OI mogu prevenirati, pri donošenju odluke o započinjanju profilakse, moraju se razmotriti: incidenca ili prevalenca odredenih OI, potencijalna težina bolesti koja se želi prevenirati, mogući uticaj takve intervencije na preživljavanje, potom rizik od pojave rezistencije oportunističkog agensa na lek dat u profilaktičkoj dozi, moguća toksična dejstva i interakcije sa antiretrovirusnim i drugim lekovima (5). Zbog toga se primarna profilaksa primenjuje za najčešće i najteže OI (9). S druge strane, kod infekcija sa niskom incidencom, odluka o upotrebi primarne profilakse donosi se na osnovu objektivnih parametara koji pokazuju individualni rizik (10). Tako se potreba za primarnom profilaksom toksoplazmoze odreduje na osnovu seroloških analiza, a tuberkuloze kožnom probom i epidemiološkom anketom. Medutim, teže je odrediti potrebu za profilaksom drugih oportunističkih infekcija, kao što su kandidijaza, kriptokokoza i MAC npr., jer nedostaju objektivni parametri. Intrvencije za koje je pokazano da produžavaju vreme preživljavanja, kao što su henmoprofilaksa PCP, toksoplazmoze i MAC (11, 12), imaju prioritet u odnosu na one za koje nije dokazano da produžavaju život (8,13). Jedan od najvećih problema antimikrobne profilakse je razvoj rezistencije na najčešće korišćene lekove (14). Ovaj problem se najčešće javlja u toku profilakse PCP, gljivičnih infekcija i MAC, kada se u lečenju akutnih manifestacija ovih infekcija moraju primenjivati alternativni, često manje efikasni lekovi. Izbor lekova za primarnu profilaksu zavisi i od njihove potencijalne toksičnosti (15). Incidenca neželjenih efekata lekova uslovljena je vrstom i dozom leka, kao i stadijumom HIV infekcije. Takode, treba imati u vidu i interakcije izmedu lekova, posebno kod pacijenata koji u isto vreme uzimaju veći broj lekova, uključujući i antiretrovirusne (16).

Imajući u vidu značaj primarne profilakse OI, ali i moguće neželjene efekte, odredivanje optimalnog vremena za njeno započinjanje je od posebnog značaja. Zahvaljujući napretku tehnologije i mogućnosti merenja količine HIV RNK u plazmi (engl. "viral load") tokom poslednjih godina su bitno uznapredovala saznanja o patogenezi HIV infekcije i AIDS-a(17). S druge strane, incidenca oportunističkih infekcija kod HIV pozitivnih osoba je obrnuto srazmerna broju CD4 ćelija. Tako, odredivanje broja kopija HIV RNK u plazmi ima presudan značaj za praćenje uspešnosti antivirusne terapije, dok se na osnovu broj perifernih CD4 limfocita procenjuje rizik od pojave OI (3, 17, 18, 19). Efikasna antiretrovirusna terapija može dovesti do povećanja broja CD4 limfocita, ali nije jasno da li je moguće prekinuti profilaksu čak i ako se broj CD4 stabilizuje iznad "praga" javljanja OI. Ritonavir, proteazni inhibitor, dovodi do povećanja memorijskih CD4 i citotoksičnih CD8 limfocita u toku prve dve nedelje terapije, da bi kasnije došlo i do porasta broja naivnih CD4 ćelija (22). Smatra se da je mehanizam ove pojave klonalna ekspanzija u perifernoj cirkulaciji i da je u pitanju funkcionalna imunostimulacija. S druge strane, moguća je i klonalna deplecija ovih ćelija. U poslednje vreme je ipak sve više dokaza da uspešna i dovoljno dogotrajna primena visoko-aktivne antiretrovirusne terapije može dovesti ne samo do porasta ukupnog broja perifernih CD4 ćelija već i do značajne imunske rekonstitucije ("popunjavanja rupa" u imunskom repertoaru). Bez obzira na ova saznanja mnogi kliničari i dalje smatraju da je u proceni potrebe za profilaksom OI ipak najsigurnije rukovoditi se najnižom vrednošću CD4 limfocita koja je kod pacijenta registrovana. Istovremeno, u toku su kliničke studije koje imaju za cilj da pokažu da li je bezbedno prekinuti primarnu profilakse kod pacijenata sa povećanjem broja CD4 limfocita (23).

Za sada se kao "prag" CD4 limfocita, ispod kog je neophodna primarna profilaksa PCP, smatra vrednost ispod 200 ćelija/ml (20). Za profilaksa toksoplazmoze, kod seropozitivnih na T. gondii antitela, "prag" je broj CD4 limfocita manji od 100 ćelija/ml (20). Profilaksa MAC-a se primenjuje kada je broj CD4 limfocita ispod 50 ćelija/ml (20). Tada je, kod pojedinih pacijenata potrebno razmatrati i prevenciju citomegalovirusne i gljivičnih (kandidijaza, kriptokokoza, histoplazmoza, idr.) infekcija.

Imajući u vidu značaj primarne profilakse i potrebe za opšte prihvaćenim stavom, United States Public Health Service (USPHS) i Infectious Diseases Society of America (IDSA) sačinile su preporuke za prevenciju OI kod HIV-om zaraženih osoba (14). Preporuke sadrže uputstva za prevenciju sticanja potencijalno oportunističkih mikroorganizama, potom specifičnu primarnu profilaksu pojedinih OI i sekundarnu profilaksu - kod osoba koje su već imale i klinički manifestne OI. Postoje tri kategorije preporuka za profilaksu prvih epizoda oportunističkih infekcija (Tabela 1). Kategorija I preporuka su one koje se apsolutno preporučuju kao standard tretmana kod svih HIV pozitivnih pacijenata sa predispozicijom za pojavu odredenih OI. Kategoriji II pripadaju preporuke koje se odnose na profilaksu OI koje treba ozbiljno razmatrati kod AIDS pacijenata. Preporuke iz III kategorije se se mogu razmatrati samo kod odredenih pacijenata.

Poslednjih godina veliku pažnju privlači upotreba primarne profilakse jednim lekom protiv više oportunističkih infekcija (21). Koncept multiple profilakse bitno smanjuje toksičnost i olakšava lečenje. Pokazano je da trimetoprim-sulfametoksazol, koji se koristi za profilaksu PCP, prevenira toksoplazmozu i neke bakterijske infekcije (21). Isto tako, rezultati kliničke studije koja je ispitivala efikasnost klaritromicina u profilaksi MAC pokazuju da se ovim lekom može prevenirati i PCP, rekurentne respiratorne bakterijske infekcije i u izvesnoj meri toksoplazmoza(12).

Lečenje oportunističkih infekcija

Oportunističke infekcije i dalje predstavljaju najčešći uzrok morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa poodmaklom HIV bolešću. Smatra se, na primer, da u SAD godišnje ima oko 60.000 slučajeva OI koje su kriterijum za AIDS (24). Uprkos izuzetnom napretku antiretrovirusne terapije i strategije primarne profilakse, HIV-om zaražene osobe i dalje oboljevaju od brojnih i teških OI. Ako do kliničkih manifestacija infekcija ipak dode, uprkos primarnoj profilaksi, neophodno je primeniti adekvatno lečenje akutne epizode. Lečenje OI je često dugotrajno i kompleksno. Koristi se veći broj lekova u isto vreme i u većim dozama od uobičajenih, što sve povećava mogućnost pojave neželjenih dejstava (25). Incidenca neželjenih dejstava je veća kod pacijenata sa AIDS-om, u poredenju sa pacijentima koji nemaju HIV infekciju, što lekovima za OI značajno ograničava upotrebu u ovoj populaciji pacijenata. Poseban problem predstavlja interakcija izmedu lekova za OI sa antiretrovirusnim lekovima (26). Tako, neki lekovi iz grupe proteaznih inhibitora povećavaju serumske koncentracije rifabutina, rifampicina i klaritromicina, što zahteva alternativni terapijski protokol za tuberkulozu, odnosno diseminovanu MAC infekciju. Povoljan ishod lečenja može ugroziti i pojava rezistencije uzročnika na antimikrobne lekove (14). Razlog pojave rezistencije je dug period primene primarne profilakse, kao i dugotrajno lečenje same akutne epizode OI, najčešće istim lekom.

Ishod lečenja OI je različit. Postoje oportunistički agensi, kao što su P. carinii, M. tuberculosis, T. gondii, idr. koji su najčešće osetljivi na terapiju. Za neke druge oportunističke infekcije, kao što su MAC, CMV, npr, postoji kauzalna terapija, ali je ishod ipak često nepovoljan. S druge strane, za neke OI, kao što su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), kriptosporidioza i još neke, za sada ne postoje adekvatni antimikrobni lekovi.

Sekundarna profilaksa oportunističkih infekcija

Terapija održavanja, ili sekundarna profilaksa, predstavlja značajnu strategiju u tretmanu OI kod obolelih od AIDS-a (14). Lečenje akutne manifestacije OI, i pored povoljnog kliničkog ishoda, najčešće ne dovodi do uklanjanja uzročnika. Kako se stanje imunodeficijencije i dalje održava, ili produbljuje, ista OI se može reaktivirati. Tokom poslednjih godina je sve više teško imunosuprimiranih pacijenata, koji su preležali više ozbiljnih OI i kod kojih je potom ipak bilo moguće postići izvesnu imunsku rekosntituciju primenom visoko potentne antiretrovirusne terapije. Kod takvih pacijenata se preporučuje doživotna sekundarna profilaksa OI, bez obzira na broj CD4 limfocita (14). U toku primene sekundarne profilakse potrebno je razmoriti toksičnost i medusobne interakcije lekova, kao i pojavu rezistencije oportunističkih agenasa na lekove, na isti način kao što se ovi problemi razmatraju u toku primarne profilakse. Izbor lekova za sekundarnu profilaksu sličan je izboru lekova za primarnu profilaksu i lečenje akutnih manifestacija OI.

Na tabeli 2 su prikazane opšte prihvaćene preporuke za primenu sekundarne profilakse oportunističkih infekcija kod obolelih od AIDS-a (14).

Zaključak

Uprkos napretku u razumevaju patogeneze HIV infekcije i AIDS-a, OI i dalje predstavljaju značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta u ovoj populaciji pacijenata, sa nesumnjivo negativnim implikacijama na kvalitet života. Sve efikasnija antiretrovirusna terapije omogućava oporavak imunskog sistema, na koji način se smanjuje i učestalost OI. Primenom odredenih epidemioloških mera je moguće smanjiti rizik od sticanja potencijalno oportunističkih patogena, dok primena primarne i sekundarne profilakse pozitivno utiče na smanjenje incidence kliničkih manifestacija OI. Problemi sa neželjenim farmakološkim interakcijama medu lekovima, njihova toksičnost i razvoj rezistencije posle dugotrajne primene, obavezuju istraživače da i dalje tragaju za još efikasnijom antiretrovirusnom i imunomodulatornom terapijom, kao i novim i bezbednijim antimikrobnim lekovima za lečenje i profilaksu OI.

LITERATURA

1. CDC Classification system for human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus infections. MMWR 1986; 35: 334-9.

2. Saag MS. Natural history of HIV-1 Disease. In Broder S, Merigan TC, Bolognesi D (eds). Textbook of AIDS medicine, Baltimore: Williams & Wilkins, 1994: 45.

3. Moore RD, Chaisson RE. Natural history of opportunistic disease in an HIV-infected urban clinical cohort. Ann Intern Med 1996; 124: 633-42.

4. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK, et al., and the USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus: introduction. Clin Infect Dis 1995; 21 (suppl 1): S1-11.

5. Chaisson ER, Moore DR. Prevention of opportunistic infections in the era of improved antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr and Hum Retrovir 1997; 16 (suppl 1): S14-22.

6. Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA, et al. A randomized clinical trial of three anti-pneumocystis agents in patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1995; 332 (11): 693-9.

7. Nightingale SD, Cameron DW, Gordin FM. Two controlled trials of rifabutin prophylaxis against MAC infection in AIDS. N Engl J Med 1993; 329: 828-33.

8. Powderly WG, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. A randomized clinical trial of fluconazole versus clotrimazole troches for the prevention of fungal infections in patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1995; 332(1): 700-5.

9. Kaplan JE, Hu DJ, Holmes KK, Jaffe HW, Masur H, De Cock KM. Preventing opportunistic infections in human immunodeficiency virus-infected persons: implications for the developing world. Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 1-11.

10. Gallant JE, Moore RD, Chaisson RE. Prophylaxis for opportunistic infections in patients with HIV infection. Ann Intern Med 1994; 120: 932-44.

11. Fischl MA, Dickinson GM, La Voie L. Safety and efficacy of sulfamethoxazole and trimethoprim chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS. JAMA 1988; 259: 1185-9.

12. Pierce M, Crampton S, Henry D, et al. A randomized trial of clarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1996; 335: 384-91.

13. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al. Oral ganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in persons with AIDS. N Engl J Med 1996; 334: 1491-7.

14. Kaplan JE, Masur H, Jaffe HW, Holmes KK. Reducing the impact of opportunistic infections in patients with HIV infection. New guidelines. JAMA 1995; 274: 347-8.

15. Moore RD, Fortgang I, Keruly J, Chaisson RE. Adverse events from drug therapy for human immunodeficiency virus disease. Am J Med 1996; 101: 34-40.

16. Piscitelli SC, Flexner C, Minor JR, Polis MA, Masur H. Drug interactions in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996; 23: 685-93.

17. Saag MS, Holodniy M, Kuritzkes DR, et al. HIV viral load markers in clinical practice. Nature Med 1996; 2: 625-9.

18. Hanson DL, Chu SY, Farizo KM, Ward JW, and the Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Project Group. Distribution of CD4+ T lymphocytes at diagnosis of acquired immunodeficiency syndrome-defining and other human immunodeficiency virus-related illnesses. Arch Intern Med 1995; 155: 1537-42.

19. Farizo KM, Buehler JW, Chamberland ME, et al. Spectrum of disease in persons with human immunodeficiency virus infection in the United States. JAMA 1992; 267: 1798-805.

20. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK, et al, and the USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus: an overview. Clin Infect Dis 1995; 21 (suppl 1): S12-31.

21. Chaisson RE. Potential role of rifabutin in prophylaxis for tuberculosis and infections due to multiple opportunistic pathogens. Clin Infect Dis 1996; 22 (suppl 1): S61-9.

22. Kelleher AD, Carr A, Zaunders J, Cooper DA. Alterations in the immune response of human immunodeficiency virus (HIV)-infected subjects treated with an HIV-specific protease inhibitor, ritonavir. J Infect Dis 1996; 173: 321-9.

23. Centers for Disease Control and Prevention. 1997 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR 1997; 46(No. RR-12): 1-46.

24. Sepkowitz AK. Effect of Prophylaxis on the Clinical Manifestations of AIDS-Related Opportunistic Infections. Clin Infect Dis 1998; 26: 806-10.

25. Polis AM, Masur H. Recent Developments in the Management of Opportunistic Infections. In: Gottlieb SM, Jeffries JD, Mildvan D, Pinching JA, Quinn CT, Weiss AR, eds. Current Topics in AIDS, John Wiley & Sons 1989; 207-33.

26. Lee LB. Drug Interactions and Toxicities in Patients with AIDS. In: Sande AM, Volberding AP, eds. The Medical Management of AIDS, W.B. Saunders Company 1997: 125-42.