ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(3), 180-185
|
Edukativni članak ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(3), 180-185 |
PRIMENA MAGNETNO-REZONANTNE SPEKTROSKOPIJE IN VIVO U IZUČAVANJU POREMEĆAJA MEMORIJE
Vera Diklić
| UVOD |
Neuroimidžing tehnike - pozitron emisiona tomografija (PET) i funkcionalni magnetnorezonantni imidžing (fMRI) - dostigle su takav stepen razvoja da omogućavaju ne samo otkrivanje funkcionalno aktivnih delova moždane kore nego i razlikovanje porekla aktivacije iz funkcionalno različitih regija (1). To je moguće stoga što savremene tehničke mogućnosti ovih metoda dozvoljavaju snižavanje granice rezolucije na oko 10 mm, a da se pri tome zadržava reproducibilnost ponavljanih stimulacija, kao i konzistentnost u lokalizaciji odgovora izme|u različitih regija. I dok i PET i fMRI registruju uglavnom jednu vrstu odgovora - različitu potrošnju glukoze, odnosno različitu brzinu protoka krvi u ispitivanom području, dotle magnetnorezonantne spektroskopije in vivo, kako protonska (1H-MRS), tako i fosforna (31P-MRS), a u najnovije vreme i ugljenična, azotna, fluorna i dr., daju jednu novu dimenziju ovim ispitivanjima jer omogućavaju otkrivanje i kvantifikovanje brojnih metabolita. Primenom i 1H-MRS i 31P-MRS, na primer, moguće je u odabranom delu mozga, potpuno neinvazivno, odrediti nivoe N-acetilaspartata (NAA), markera neuronske aktivnosti; holina (Cho), markera biomembrana; fosfornih monoestara (PME) i diestara (PDE), prekurzora i katabolita membranskih lipida; kreatina (tCr), fosfokreatina (PCr), adenozin trifosfata (ATP), adenozin difosfata (ADP) i adenozin monofosfata (AMP), markera ćelijskog energetskog statusa; mioinozitola (mI) i sciloinozitola (scI), markera glija ćelija i osmolita; glutamina (Glu), glutamata (Gln) i njihovog kompleksa (Glx), markera ekscitatornih neurotransmitera; taurina (Tau), alanina (Ala), fenilalanina (Phe), laktata (Lac), neorganskih fosfata (Pi), mobilnih lipida (Lip), itd. Osim toga, moguće je izračunati koncentraciju vezanih i slobodnih magnezijumovih jona (Mg2+), odrediti intracelularnu pH vrednost u pojedinim regijama mozga, itd.
Na narednim stranicama biće prikazani najnoviji anatomski i konceptualni pristupi izučavanju poremećaja pamćenja primenom neuroimidžing tehnika (PET i fMRI), dopunjeni sopstvenim istraživanjima kliničke primene MRS kod poremećaja memorije, koje sam sprovela tokom rada u Centru za neuroimidžing dijagnostiku u Sremskoj Kamenici, u periodu od 1994-1999 god., u okviru uvo|enja MR-spektroskopije u rutinski klinički rad i istraživanja na projektu "Fizičke i neuronauke: primena MR-spektroskopije i drugih tehnika u izučavanju neuroloških i psihijatrijskih poremećaja" (2-4).
| ANATOMSKA I KONCEPTUALNA RAZMATRANJA |
Prema važećoj teoriji:
| (1) HIPOKAMPUS I OKOLNA KORA |
Najnovija istraživanja (5, 6) ukazuju da delovi kore koji okružuju hipokampus, a koji pripadaju entorinalnoj, peririnalnoj i parahipokampalnoj regiji, imaju važnu ulogu u tzv. deklarativnoj memoriji (upamćivanju činjenica i doga|aja). Navedene strukture pripadaju medijalnom temporalnom lobusu čiji ventromedijalni korteks prima masu konvergentnih vlakana što prenose senzorne informacije iz unimodalnih i polimodalnih asocijativnih polja, i iz koga polazi mnoštvo projekcionih vlakana ka neokorteksu. Tu je smešten i veliki broj internih kortiko-kortikalnih vlakana koja ga povezuju sa hipokampusom.
Anatomska i konceptualna razmatranja
Od tri pomenute ventromedijalne kortikalne strukture, u hijerarhijskom pogledu najviše mesto pripada entorinalnom korteksu u koji se sliva preko 95% svih ulaznih kortikalnih puteva iz ostalih polimodalnih asocijativnih polja. Jedini unimodalni put koji ulazi u entorinalni korteks vodi poreklo iz olfaktornog bulbusa i piriformnog korteksa.
Peririnalni korteks prima veliki broj ulaznih puteva iz onih unimodalnih vidnih polja koja su važna za vizuelnu identifikaciju predmeta.
Parahipokampalni korteks prima direktna projekciona vlakna iz vizuelno-spacijalnih procesornih polja posteriornog parijetalnog korteksa i medjusobno je povezan sa dorzolateralnim prefrontalnim korteksom za koga se zna da je bitan za vizuelnospacijalnu "radnu" memoriju.
Na bazi tih medjusobno povezanih regija, Selemon i Goldman-Rakic (7) su postavili hipotezu da dorzolateralni prefrontalni korteks, posteriorni parijetalni korteks i ventromedijalni temporalni korteks čine mrežu struktura koje su odgovorne za vizuelnospacijalno procesiranje i vizuelnospacijalnu memoriju. Na bazi takvih neuroanatomskih odlika, Van Hoesen (8) je predpostavio da ventromedijalna temporalna polja imaju ulogu interfejsa u komunikaciji izmedju hipokampusa i preostalog neokortikalnog omotača.
Klinička primena MR-spektroskopije kod oštećenja hipokampalne regije
Odavno se predpostavljalo da hipokampusna formacija predstavlja onaj deo strukture medijalnog temporalnog lobusa koji je najbitniji za memoriju, a kasnija ispitivanja su ukazala i na veliki značaj amigdala, naročito kad su u pitanju specijalni oblici pamćenja kao što su npr. asocijativna i emocionalna memorija. Me|utim, najnovija istraživanja govore da ni hipokampus ni amigdala ne predstavljaju ključnu strukturu u identifikaciji stimulusa i memoriji nego da ta uloga pripada rinalnom korteksu (entorinalnom i peririnalnom). Kod pacijenata sa Alzheimerovom i Pickovom demencijom po pravilu se u tim regijama ranije uočavaju promene na MRI nego u drugim delovima mozga. Me|utim, kako pacijenti često do|u na ispitivanje kada je bolest u poodmakloj fazi i kada je zahvatila gotovo sve moždane regije, ponekad je teško reći o kojoj vrsti demencije je reč, a definitivna dijagnoza se može postaviti tek post mortem, kada se npr. kod Alzheimerove demencije prona|u amiloidni plakovi i neurofibrilarna klubad. Radi diferencijalne dijagnoze Alzheimerove demencije i arteriosklerotske encefalopatije primenila sam 1H-MRS u predelu hipokampusa i rinalnog korteksa. Kod pacijenata sa klinički verovatnom Alzheimerovom demencijom konstatovala sam na spektru sniženje neuronalnog markera NAA i porast glijalnog markera mI (3, 9). Mereći nivo hipokampalnog NAA i mI u odnosu na tCr, izračunala sam da se korelacijom mI/tCr prema NAA/tCr postiže razlučivanje verovatne Alzheimerove demencije u odnosu na ostale tipove demencija sa senzitivnošću od 83% i specifičnošću od 98%.
Čak i u uznapredovalim stadijumima, kada se patološki proces proširi i na ostale regije, MRS može da pomogne u diferencijalnoj dijagnozi. Tako npr. i kod Binswangerove bolesti i kod hepatične encefalopatije na MRI nalazu se uočava sličan izgled difuzno pojačanog intenziteta signala na T2W sekvenci, u beloj masi mozga. Ovi pacijenti mogu imati slične smetnje memorije, a primenom MRS kod hepatične encefalopatije sam našla izrazito povišen signal Glx i snižen, ili čak odsutan signal mI, što se ne nalazi kod Binswangerove bolesti (10). Kod jedne pacijentkinje sa rapidno progresivnom demencijom usled Creutzfeldt-Jacobove bolesti, našla sam da u razmaku od samo dva meseca, u terminalnom stadijumu bolesti dolazi do gotovo potpunog gubitka NAA u kortikalnim i subkortikalnim regijama (11, 12).
| (2) BAZALNE GANGLIJE |
Prema Mishkinovoj hipotezi (13), pamćenje automatizama, odnosno habituaciona memorija, kao i drugi oblici proceduralnih memorija, prvenstveno zavisi od interakcije neokorteksa sa corpusom striatumom. Najnovija istraživanja, medjutim, ne potvrdjuju u potpunosti to shvatanje (14, 15).
Anatomska i konceptualna razmatranja
Glavne komponente bazalnih ganglija - palidum i strijatum (pallidum, nucleus caudatus i putamen ) i njihovi kateholaminski ulazni putevi iz mezencefalona - predstavljaju jedne od najstarijih i najsačuvanijih odlika mozga kičmenjaka, što ukazuje da ova jedra obavljaju fundamentalne funkcije kod kičmenjaka, me|u koje spada i nedeklarativna, implicitna ili proceduralna memorija.
Strijatni kompleks je u filogenetskom pogledu stariji od neokorteksa, a verovatno i od limbičkog sistema. Ranije se smatralo da izlazni putevi iz bazalnih ganglija idu preko talamusa ka premotornim i motornim kortikalnim poljima. Pošto u strijatum dolaze vlakna iz različitih vizuelnih, auditornih, somatosenzornih i polisenzornih kortikalnih polja, izgledalo je sasvim logično da je u njima sedište senzomotornih asocijacija. Me|utim, savremena neuroanatomska istraživanja ne potkrepljuju takav stav. Izgleda da u većem delu sistema bazalnih ganglija, a naročito u onim delovima koji primaju direktna ulazna vlakna iz sekundarnih i tercijarnih vizuelnih polja, nema izlaznih puteva koji bi išli direktno ka motornim i premotornim kortikalnim regijama, nego postoje putevi koji su upravljeni ka prefrontalnom korteksu. Prema najnovijem modelu Houka i Wisea (16), automatsko senzomotorno ponašanje se bazira na kortiko-kortikalnim vezama, a bazalne ganglije, zajedno sa cerebelumom, postepeno "obučavaju" frontalnu koru. Na taj način, frontalni korteks se polako i postepeno "trenira", odnosno "uči" da postane efikasan i da automatski obavlja radnje zahvaljujući komandama koje pristižu iz paliduma ili malog mozga.
Klinička primena MR-spektroskopije kod oštećenja bazalnih ganglija
Uočeno je da pacijenti oboleli od Huntingtonove ili Parkinsonove bolesti imaju poteškoće prilikom rešavanja nekih psiholoških testova koji obuhvataju: čitanje reči koje su projektovane kao lik u ogledalu, doticanje rotirajućeg predmeta olovkom, rešavanje nekih slagalica ili ubrzavanje reakcija zasnovanih na ponavljanju odre|enog redosleda pokreta. Ove testove osobe obolele od amnezije rešavaju bez većih poteškoća. Medjutim, ako se posmatraju pacijenti oboleli od Huntingtonove horee uočava se da oni u početku dobro uče neku proceduru ali se mnogo ranije zaustavljaju u daljem napredovanju i ne uspevaju da dosegnu onu brzinu izvodjenja pokreta kao kontrolne osobe. Proceduralna memorija kod njih znatno ranije dostiže izvestan nivo preko koga više nije moguće da dalje napreduje. Izgleda kao da se kod njih radi o poremećaju konsolidacije memorije, a ne o poremećaju učenja niti o poremećaju izvo|enja pokreta. Sprengelmeyer i sar. (17) smatraju da je kod pacijenata sa Huntingtonovom bolešću odredjeni broj viših kognitivnih poremećaja moguće, bar delom, objasniti primarnim poremećajem pažnje. Tako bi, zapravo, deficit pažnje kod njih predstavljao bazični mehanizam koji ima za posledicu probleme u proceduralnom učenju.
Poremećaji memorije, kao sastavni deo dementnih sindroma, često se vide kod Parkinsonove, Huntingtonove ili Wilsonove bolesti. Na MR-spektroskopskom snimku bazalnih ganglija kod takvih pacijenata po pravilu sam nalazila sniženje NAA, koje je najčešće bilo proporcionalno težini kliničke slike (18, 19). Štaviše, stepen smanjenja odnosa NAA/tCr je signifikantno izraženiji kod pacijenata sa idiopatskom Parkinsonovom bolešću nego kod kontrolnih osoba istih godina, što govori da kod njih dolazi do bržeg gubitka neurona tokom starenja (20). Ostaje, medjutim, nerazjašnjeno zbog čega samo neki parkinsoničari obolevaju i od demencije, a drugi ne.
| (3) PREFRONTALNI KORTEKS |
Neuroimidžing studijama su otkrivene specifične zone u prefrontalnoj kori koje su aktivne tokom evociranja dugotrajne memorije (21). Rezultati tih ispitivanja ukazuju da su različita polja u prefrontalnom korteksu odgovorna za evociranje različitih oblika dugotrajne memorije.
Anatomska i konceptualna razmatranja
U odnosu na organizaciju prefrontalne kore, uočeno je da kod čoveka postoje brojne zone višeg i nižeg reda. Te zone imaju različitu citoarhitektonsku strukturu, različit izgled puteva, drugačija fiziološka svojstva i primaju na specifičan način projekcije iz ostalih delova kore mozga. Iako se već duže vremena smatra da prefrontalni korteks čini važnu moždanu regiju za kratkotrajnu (radnu) memoriju, najnovije neuroimidžing studije su pokazale da prefrontalni korteks učestvuje u različitim oblicima memorije - uključujući i dugotrajnu memoriju.
Srednji ventrolateralni frontalni korteks je preko ulazno-izlaznih vlakana povezan sa: vizuelnom asocijativnom korom u donjoj temporalnoj regiji, sa auditornom asocijativnom korom u gornjem temporalnom girusu, kao i sa somatosenzornom asocijativnom korom u rostralnom donjem parijetalnom lobulusu i u operkularnoj parijetalnoj regiji, tako da prima vizuelnospacijalne informacije iz tih regija.
Srednji dorzolateralni frontalni korteks je povezan sa onim delom limbičkog sistema koji se nalazi u medijalnom temporalnom lobusu i učestvuje u memoriji. Ta interakcija sa limbičkom regijom je istovremeno i direktna i indirektna i ostvaruje se preko kore cinguluma i preko orbitofrontalnog korteksa. Na taj način je srednji dorzolateralni frontalni korteks uključen u procese radne memorije i preko veza sa ostalim frontalnim kortikalnim areama i preko veza sa sistemom memorije medijalnog temporalnog lobusa.
Prema najnovijoj hipotezi o dva nivoa (22) o učešću lateralne frontalne kore u procesima pamćenja, najpre se odigravaju procesi unutar srednjeg ventrolateralnog frontalnog korteksa (u areama 45 i 47/12 po Brodmannu), što čini prvi nivo egzekutivne interakcije sa informacijom koja je držana u zadnjim kortikalnim asocijativnim poljima. Ventrolateralni frontalni korteks je kritičan za aktivno, odnosno "strategijsko" kodiranje (označavanje) i prizivanje specifične informacije, držane u zadnjim kortikalnim regijama, odnosno on vrši selekciju i kompariranje informacija koje će se prizvati, ili odlučuje koja informacija će se čuvati u obliku kratkotrajne ili dugotrajne memorije.
Srednji dorzolateralni frontalni korteks (area 9 i 46 po Brodmannu) čini drugi nivo interakcije i uključen je u situacijama kada je priroda zadatka takva ili su trenutni planovi izvodjača takvi da zahtevaju praćenje i manipulisanje sa više vrsta informacija iz radne memorije. To znači da srednji dorzolateralni frontalni korteks predstavlja jednu specijalizovanu regiju, naročito u desnoj hemisferi, za praćenje, unutar radne memorije, akcija koje su dirigovane bilo iznutra (od samog organizma) bilo spolja (od okoline). Praćenje u okviru radne memorije podrazumeva obraćanje pažnje na stimulus koji je trenutno u žiži interesovanja, tj. "on line" (na liniji, u toku), ali i obraćanje pažnje na sve one druge stimuluse za koje je neophodno znati njihov trenutni status radi donošenja odluke. Upravo ova regija je veoma dobro razvijena u mozgu primata, što omogućava i najsloženija planiranja i organizaciju ponašanja. Funkcionalna interakcija izme|u ventrolateralne frontalne regije i zadnje asocijativne kore je od ključne važnosti za pojavu raznih egzekutivnih procesa unutar memorije kao što su: aktivna selekcija, komparacija i procena stimulusa koji se čuvaju u obliku kratkotrajne ili dugotrajne memorije.
Na bihevioralnom planu, različiti oblici memorije su se otkrili tako što se pokazalo da procesi sticanja i zadržavanja memorije tokom različitih procedura učenja poseduju različite karakteristike. Na primer, uočena je razlika izmedju učenja neke veštine i svesnog (ili eksplicitnog) oblika memorije. Druga razlika je izmedju pamćenja opštih informacija (semantička ili činjenična memorija) i pamćenja informacija praćenih nekim specifičnim dogadjanjem (epizodna memorija ili memorija dogadjanja), pri čemu su i semantička i epizodna memorija primeri svesne memorije jer su osobe svesne informacija kojih su se setile.
U brojnim neuroimidžing studijama (21-23) u kojima se ispitivala semantička memorija vezana za reči ili informacija o rečima dolazilo je do aktiviranja bliskih polja unutar regije levog donjeg prefrontalnog korteksa u Brodmannovim areama 46, 47 i 10 ili neposredno pored njih. Stoga se smatra da ova zona prefrontalne kore služi za pristup i/ili reprezentaciju verbalnih informacija. Treba reći da i neki drugi zadaci i procesi u ispitivanju memorije aktiviraju ovu regiju, kao što je npr. verbalna radna memorija.
S druge strane, skoro svi testovi vezani za epizodnu memoriju doveli su do aktiviranja desnog prednjeg prefrontalnog korteksa, što govori u prilog modela hemisferne asimetrije u pogledu funkcije prefrontalne memorije (23).
Klinička primena MR-spektroskopije prefrontalnog korteksa
Pacijenti sa amnezijom mogu da imaju selektivno oštećenje svesne memorije
(i semantičke i epizodne) uz očuvanu memoriju za veštine i uhodane pokrete.
To takodje govori u prilog teorije da se različite vrste memorije prenose različitim
moždanim putevima.
Imala sam pacijenta sa umerenim stepenom oštećenja semantičke memorije kod koga sam izvršila i 1H-MRS i 31P-MRS u prefrontalnim regijama. Na 31P-MR spektru bilo je prisutno lako sniženje ATP u prefrontalnim regijama, ali kako je 31P-MRS bila izvedena sa površinskim kalemom koji ne daje lokalizovane spektre, snimanje sam dopunila lokalizovanom protonskom MRS u levom i desnom prefrontalnom korteksu. Dobila sam abnormalan izgled spektra samo u donjem levom prefrontalnom polju, sa lako sniženim i NAA i tCr i izrazito povišenim mI. Kontrolni spektar na istoj lokaciji u desnom prefrontalnom polju je bio normalan (24). U ovom slučaju "biohemijska lateralizacija" uočena na MRS, u odsustvu MRI-vidljivih morfoloških promena, govori u prilog modela hemisferne asimetrije prefrontalne memorije.
U narednom periodu dosta se očekuje od primene multivokselske MR-spektroskopije koja omogućava simultano snimanje spektara u različitim delovima moždane kore, tokom izvodjenja specifičnih testova za ispitivanje memorije, što će još bolje doprineti našem razumevanju prolaznih biohemijskih promena tokom ovih procesa.
| LITERATURA |
1. Buckner RL, Tulving E (1995) Neuroimaging studies of memory: Theory and recent PET results, in Handbook of Neuropsychology (Boller F, Grafman J, eds), 10: 439-466. Elsevier, Amsterdam
2. Diklić V (1997) Magnetnorezonantna spektroskopija in vivo u neurologiji - naša prva iskustva. Klinička i eksperimentalna neurologija, 4: 203 - 208
3. Diklić V (1997) Significance of MR-spectroscopy in vivo in differentiating causes of dementia. In: Stremljenja i novine u medicini (Izd. Medicinski fakultet, Beograd): 159 - 161
4. Diklić V (1997) MR-spectroscopy in neurology: our three-year experience. Aktuelnosti iz neurologije, psihijatrije i graničnih područja, 5 (3-4): 1 - 8
5. Suzuki WA (1996) Neuroanatomy of the monkey entorhinal, perirhinal and parahippocampal cortices: Organization of cortical inputs and interconnections with amygdala and striatum. The Neurosciences, 8: 3 - 12
6. Murray EA (1996) What have ablation studies told us about the neural substrates of stimulus memory? The Neurosciences, 8: 13 - 22
7. Selemon LD, Goldman-Rakic PS (1988) Common cortical and subcortical targets of the dorsolateral prefrontal and posterior parietal cortices in the rhesus monkey: Evidence for a distributed neural network subserving spatially guided behavior. J. Neurosci 8: 4039 -4068
8. Van Hoesen GW (1982) The parahippocampal gyrus. New observations regarding its cortical connections in the monkey. TINS 5: 345 - 350
9. Marinković R, Diklić V, Stojšić Lj (1998) Morfološke i biohemijske promene kod epilepsije temporalnog režnja, utvr|ene MRI/MRS. Zbornik radova 1. Stručnog sastanka Sekcije za kliničku i primenjenu anatomiju SLD, Beograd, 29.06.98. (u štampi)
10. Diklić V (1997) The methods of MRI, MR-angiography and MR-spectroscopy in the diagnosis of cerebrovascular disorders. J. Maced. Med. Ass., 50 (Suppl. 26): 42 - 43
11. Diklić V, Budimlija Z, Petrović B, Prvulović M, Al-Sarraj S (1997) 1H-MR spectroscopy in vivo in autopsy proven familial Creutzfeldt-Jakob disease suggests a relatively late but rapid neuronal loss. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, 5 (2): 134 - 135
12. Diklić V, Hadžić M, Al-Sarraj S (1998) Familial Creutzfeldt-Jakob disease: Correlation of histopathologic, immunocytologic and MR-spectroscopic findings. Arch. of Oncology, Suppl. 2: 152 - 153
13. Mishkin M, Petri HL (1984) Memories and habits: some implications for the analysis of learning and retention. In: Neuropsychology of Memory (Squire RL, Butters N, eds) 287 - 296, Guilford Press, New York
14. Gaffan D (1996) Memory, action and the corpus striatum: current developments in the memory-habit distinction. The Neurosciences 8: 33 - 38
15. Wise SP (1996) The role of the basal ganglia in procedural memory. The Neurosciences, 8: 39 - 46
16. Houk JC, Wise SP (1995) Distributed modular architectures linking basal ganglia, cerebellum and cerebral cortex: Their role in planning and controlling action. Cerebral Cortex 5: 95 - 110
17. Sprengelmeyer R, Lange H, Homberg V (1995) The pattern of attentional deficits in Huntington,s disease. Brain 118: 145 - 152
18. Diklić V, Stefanović D, Delibašić N, Žikić M (1997) Multiple System Atrophy and Idiopathic Parkinson,s Disease: Differentiation by MRI and in vivo 1H-MRS. In: Autonomic Failure, 4th ed. (Mathias CJ, Ed.): 14 - 24, London
19. Diklić V, Bikar-Stefanović D, Kozić D, Delibašić N (1997) MR-spectroscopy of lenticular nuclei in patients with Wilson,s disease. J. Neurol. 244, suppl. 3: 56 - 57
20. Diklić V, Delibašić N, Stefanović D, Žikić M (1998) Proton MR-spectroscopy in vivo revealed biochemical asymmetry in basal ganglia of patients with idiopathic Parkinson,s disease. J. Neurology, 245 (6/7): 363 - 364
21. Buckner RL, Petersen SE (1996) What does neuroimaging tell us about the role of prefrontal cortex in memory retrieval? The Neurosciences 8: 47 - 55
22. Petrides M (1996) Lateral frontal cortical contribution to memory. The Neurosciences 8: 57 - 63
23. Tulving E, Kapur S, Craik FIM, Habib R, Houle S (1994) Hemispheric encoding/retrieval asymmetry in episodic memory: Positron emission tomography findings. Proc Natl Acad Sci USA 91: 2016 - 2020
24. Diklić V (1997) Selective brain high-energy phosphate metabolite deficit
in patient with decreased cognitive functions. In: "The Brain and Self" Workshop
"Towards Science of Consciousness" Elsinore, 21-24.08.