Saopštenje ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(3), 158-162

PERIOD TIŠINE IZAZVAN TRANSKRANIJALNOM MAGNETNOM STIMULACIJOM KOD AKUTNOG ISHEMIJSKOG CEREBROVASKULARNOG INZULTA

Miodrag Lazarević, Stojanka Djurić, Marina Jolić, Predrag Karabašević
Klinika za neurologiju, Klinički centar, Niš

UVOD

Stimulacija motornog korteksa preko intaktnog skalpa je prvi put uspešno izvedena početkom 1980g kada su Merton i Morton (18) dobili odgovarajući grč mišića ekstremiteta čiji su elektromiografski (EMG) zapis nazvali motorni evocirani potencijal (MEP). To su postigli električnom strujom visoke voltaže. Metoda je otvorila novo područje istraživanja u neurofiziologiji ali zbog nekomfornosti, posebno bola usled nadražaja receptora za bol poglavine, nije mogla naći širu primenu. Barker i saradnici (3) sa Sheffield Univerziteta u Engleskoj su 1985g konstruisali prvi magnetni stimulator kojim se mozak mogao stimulisati bezbolno i bezbedno. Od tada počinje ekstenzivno istraživanje neurofiziologije piramidnog sistema, a uporedo sa tim dolazi i do razvoja komercijalnih stimulatora sve boljih tehničkih mogućnosti.

Motorni korteks se stimuliše posebno dizajniranim kalemom kroz koji prolazi električna struja visoke voltaže i indukuje magnetno polje odgovarajućih karakteristika. Magnetni fluks nesmetano prolazi kroz visokorezistentna tkiva skalpa i kosti lobanje. Moždano tkivo se ponaša kao sekundarni kalem u kojem se indukuje električna struja, koja dostižući prag nadražaja pokreće bioelektričnu aktivnost kortikalnih motoneurona prenoseći ekscitatorne potencijale centrifugalno do motoneurona kičmene moždine a zatim dalje do target tkiva. Nadražaj rezultira kontrakcijom odgovarajućeg mišića koji se elektromiografskom tehnikom registruje u vidu MEPa (13).

Pored opisane ekscitatorne aktivnosti dokazano je postojanje inhibitornih efekata transkranijalne magnetne stimulacije koja se vizualizuje kao izoelektrična linija na EMG zapisu. Predstavlja tranzitorni izostanak aktivosti mišića nakon transkranijalne magnetne stimulacije pri voljnoj kontrakciji mišića. Naziva se periodom tišine ili inhibitornim periodom. Pokazano je da su inhibitorni efekti nezavisni od ekcitatornih a jedan od dokaza je da se petiod tišine može registrovati i u odsustvu MEPa. Još uvek se malo zna o fiziološkim mehanizmima i neuralnim strukturama odgovornih za period tišine (9).

Iako je od uvodjenja metode transkranijalne magnetne stimulacije došlo do čitave ekspanzije radova u proučavanju funkcije kortikospinalnog sistema, relativno se malo radilo na području cerebrovaskularnih bolesti, pri čemu period tišine pobudjuje pažnju istraživača tek u posednjih nekoliko godina.

Cilj rada je bio utvrdjivanje promena perioda tišine kod osoba obolelih od akutnog ishemijskog moždanog udara.

SUBJEKTI I METOD

Ispitivana su 24 pacijenta oba pola (18 m. i 6 ž.), prosečne starosti 63,9 g. (raspon 44-78 g.). Svi pacijenti su imali izvestan stepen hemipareze (7 desnostranih i 17 levostranih) skorovanih izmedju 3 i 4 stepena Medical Research Council skale (10). Ishemijski cerebrovaskularni inzult je potvrdjen kompjuterizovanom tomografijom mozga.

Kontrolnu grupu je sačinjavalo 16 neurološki zdravih osoba oba pola (4 m. i 12 ž.), prosečne starosti 46,7 g. (raspon 27-70 g).

Svi ispitanici su dali usmenu saglasnost za snimanje.

Transkranijalna magnetna stimulacija je obavljena jednofaznim magnetnim stimulatorom Mag2 firme Dantec. Korišćen je okrugli kalem spoljnjeg dijametra 14cm. postavljen iznad verteksa, pri čemu je vodjeno računa o smeru struje u kalemu radi pretežne stimulacije desne (clockwise) i leve hemisfere (anticlockwise). Jačina stimulacije je odredjena na nivo 20% iznad praga ekscitacije (PE). PE je definisan kao najniži intezitet stimulacije koji u relaksiranom target mišiću izaziva MEP reda veličine 0.1 mV u najmanje 50% od 10 uzastopnih stimulacija. Pri odredjivanju praga jačina stimulacije je pojačavana za po 5% snage stimulatora.

Odgovori su registrovani sa oba m.abductor digiti minimi (ADM) srebrnim disk elektrodama dijametra 10mm postavljenim na trbuh i pripoj tetive mišića, prilepljenim za kožu elektroprovodljivom pastom sa otporom držanim ispod 5 kOhm. Za registrovanje MEP i perioda tišine od ispitanika je zatraženo da postignu blagu izometrijsku kontrakciju ispitivanog mišića. Odgovori su filtrirani izmedju 1Hz i 3kHz i registrovani na aparatu za evocirane potencijale i EMG Saphire II 4E firme Medelec. Uradjeno je po 4 stimulacije za svaku stranu a zapisi su snimljeni na flopi disku radi kasnije analize.

Analizirani su latenca MEP koja je definisana kao najkraće vreme od momenta stimulacije do pojave evociranog odgovora, kao i period tišine koji označava vreme od početka MEP do pojave konstantne EMG aktivnosti (20).

REZULTATI

Kontrolna grupa: Na tabeli 1 prikazani su dobijeni rezultati kod zdravih ispitanika. Nije nadjena statistički značajna razlika u latenci MEP i trajanju perioda tišine izmedju desne i leve strane (Student t-test). Postojala je veća interindividualna razlika.

Grupa pacijenata:

Vrednosti latence MEP i trajanja perioda tišine u grupi pacijenata pokazuju statistički značajnu razliku (P<0.05 Student t-test) izmedju paretične i nezahvaćene strane (Tabela 2). Kao i kod kontrolne grupe nadjena je značajna interindividualna razlika.

Razlika izmedju neoštećene strane i nalaza kod zdravih ispitanika nije bila statistički značajna (Student t-test).

Duži period tišine na paretičnoj u odnosu na nezahvaćenu stranu je izmeren kod 21-og pacijenta, od kojih je 12 istovremeno imalo i dužu latencu MEPa. Dva pacijenta su imala približno jednak period tišine i latence na obe strane, dok je kod jednog pacijenta nadjen nešto kraći period tišine uz produženu latencu na paretičnoj strani. Na slici 1 (a. i b.) prikazan je EMG zapis pacijenta DS sa levostranom hemiparezom (MRC grade 4) gde se uočava MEP približnih latenci na obe strane i značajno produžen PT na pogodjenoj strani (122 prema 190ms)

DISKUSIJA

Prag ekscitacije, latenca MEPa, centralno motorno vreme provodjenja (CMVP) i amplituda odgovora su do nedavno bili osnovni i najčešće analizirani parametri TMS. U evaluaciji funkcionalnog statusa piramidnog sistema, kod većine slučajeva, bilo je neophodno uzeti u obzir sve navedene parametre obzirom da pojedinačno mogu ostati neizmenjeni (4, 15). Na oštećenoj strani uglavnom dolazi do povišenja PE, produženja latence MEP i CMVP, kao i do sniženja amplitude odgovora (4, 5, 14, 15, 16, 17). Kod infarkta mozga poslednji paramatar se prikazao senzitivnijim od latence i CMVP (19). U slučajevima kompletnih hemiplegija MEP se uglavnom ne registruje, mada njegov izostanak ne može sa potpunom sigurnošću ukazati na prekid integriteta ili funkcije kortikospinalnog puta. Izazvan, iako izmenjen, može imati i prognostički značaj (6, 11, 15, 16, 19, 22).

U našem radu nadjeno je produženje latence odgovora kod 13 pacijenata (54%) što je u skladu sa 47.2% koje nalaze Uozumi i sar. (24) ali kod pacijenata u hroničnoj fazi CVI, 56.2% u radu Abbruzzese i sar. (1) kod pacijenata sa akutnim lakunarnim sindromima, kao i Berardelija (4), koji nalazi produženu latencu odgovora u 28%, za razliku od preostalih 19% normalnih nalaza i 53% neizazvanih odgovora kod pacijenata sa različitim stepenom motoričke slabosti uglavnom u hroničnoj fazi CVI. Navode se sledeći mogući mehanizmi odgovorni za produženje latence MEP: smanjen broj aktivnih piramidnih neurona, povećana temporalna disperzija, aktivacija sporijih piramidnih neurona, aktivacija sporih neurona premotorne i suplemantarne motorne areje, reinervacija od strane sporijih motoneurona i udeo sporoprovodećih vlakana neoštećene hemisfere (21).

Navedeni parametri odražavaju ekscitatorne efekte transkranijalne magnetne stimulacije. Pomenuto je da magnetna stimulacija dovodi i do inhibitornih efekata koji se vizualizuju kao period tišine. U poslednjih nekoliko godina ovaj fenomen pobudjuje sve veću pažnju istraživača. Kako je za registraciju perioda tišine potrebno postojanje voljne kontrakcije mišića, u grupu pacijenata izdvojili smo one sa relativno lakšim stepenom motoričke slabosti skorovanim sa 3-4 MRC skale. Ukoliko funkcija brzih kortikospinalnih neurona nije bitno narušena, kod lakših pareza često se nadju normalna latenca i CMVP bez značajnog pada amplitude, što nameće zaključak nedovoljne senzitivnosti metode. Iz tih razloga logično je bilo ispitivati i moguće promene perioda tišine.

Izuzev kod tri pacijenta, naši rezultati ukazuju na produženje perioda tišine na oštećenoj strani kako u odnosu na neoštećenu stranu tako i u odnosu na zdrave kontrole. Izmedju desne i leve strane kod kontrolne grupe kao i izmedju ovih i neoštećene strane pacijenata nije nadjena statistički značajna razlika. Slične rezultate su dobili Ahonen i sar. (2) mada su izmerene vrednosti perioda tišine bile znatno više od naših (400 ± 177ms na pogodjenoj i 206 ± 70ms na nepogodjenoj strani). Takodje nisu našli značajnu razliku izmedju kontrolne grupe i nepogodjene strane. Moguće objašnjenje bi bilo upotreba drugog tipa magnetnog stimulatora, lateralna pozicija kalema, veća i fiksna jačina stimulacije, kao i maksimalna jačina voljne kontrakcije ispitivanog mišića, obzirom da se period tišine produžava uporedo sa jačinom stimulacije i eventualno menja sa jačinom voljne kontrakcije mišića.

Pojedini autori nalaze skraćenje perioda tišine. Tako Uozumi (24) nalazi signifikantno kraći period tišine (73.9 ± 41.7ms prema 126.6 ± 29.5ms kod zdravih kontrola) ali u hroničnoj fazi infarkta mozga, što korelira sa spastički pojačanim tonusom muskulature.

Catano i saradnici (7) takodje dobijaju produženje perioda tišine u akutnoj fazi inzulta (169 ± 12 na paretičnoj prema 148 ± 17ms na zdravoj strani), ali izdvajaju i grupu pacijenata sa skraćenim periodom tišine i to posebno pri maksimalnoj voljnoj kontrakciji mišića. Taj fenomen nazivaju "forsiranom normalizacijom" i pridaju mu značaj prognostičkog faktora koji je kontradiktorno loš prognostički znak i ide u prilog kasnijem razvoju spastičnosti. Isti autori (8) ukazuju na "disocijaciju" izmedju ekscitatornih i inhibitornih mehanizama u akutnoj fazi infarkta mozga, odnosno na različite mehanizme i neuralne strukture odgovorne za ova dva efekta transkranijalne magnetne stimulacije, naglašavajući da period tišine može biti izmenjen i pri normalnom MEPu. U drugačije dizajniranoj studiji Uncini (23) potvrdjuje udeo inhibitornih kortikalnih i supraspinalnih mehanizama u periodu tišine odvajajući ih od segmentnih koji na račun refraktornosti motoneurona, rakurentne inhibicije i drugih refleksnih mehanizama participiraju u prvih 50 ms trajanja PT, dajući pri tome doprinos u razrešavanju dileme oko upliva izmenjene ekscitabilnosti motornih struktura kičmene moždine i uloge inhibitornih struktura mozga.

U prilog značaja perioda tišine govore i istraživanja kod drugih neuroloških bolesti gde se ovaj parametar označava "markerom" amiotrofičke lateralne skleroze (12).

ZAKLJUČAK

Ispitivanjem bolesnika sa AICVI metodom transkranijalne magnetne stimulacije našli smo signifikantno produženje perioda tišine na oštećenoj strani kod većine pacijenata. Latenca MEP, kao drugi ispitivani parametar, takodje je bila produžena, ali u manjem obimu nego period tišine.

Naši rezultati sugerišu da se kod manje oštećenih pacijenata usled ICVI period tišine može smatrati i pouzdanijim parametrom TMS od latence MEPa. I pored ograničenja upotrebe ovog parametra (registrovanje samo kada postoji izvestan stepen voljne mišićne aktivnosti) i nedovoljno poznatih mehanizama koji stoje u osnovi promena PT, dosadašnji rezultati ukazuju da se period tišine može pridružiti ostalim standardnim parametrima TMS. Obzirom na neujednačen metodološki pristup i relativno oskudno iskustvo u ovoj problematici, nameće se potreba za izradom adekvatnih standarda za njegovu primenu.

LITERATURA

1. Abbruzzese M, Dall Agata D, Abbruzzese M, Favale E. Motor evoked potentials in lacunar syndromes. Electroenceph Clin Neurophysiol 1991; 81: 202-208

2. Ahonen PJ, Jehkonen M, Dastdar P, Molnar G, Hakkinen V. Cortical silent period evoked by transcranial magnetic stimulation in ischemic stroke. Electroenceph Clin Neurophysiol 1998; 109: 224-229

3. Barker A.T., Jalinous R., Freeston I.L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. The Lancet. 1985; 1: 1106-1107. Letter.

4. Berardeli A, Inghilleri M, Cruccu G, Mercuri B, Manfredi M. Electrical and magnetic transcranial stimulation in patients with corticospinal damage due to stroke or motor neurone disease. Electroenceph Clin Neurophysiol 1991; 81: 389-396

5. Caramia MD, Cincinelli P, Paradiso C, Mariorenzi R, Zarola F, Bernardi G, Rossini PM. "Excitability" changes of muscular responses to magnetic brain stimulation in patients with central motor disorders. Electroenceph Clin Neurophysiol 1991; 81: 243-250

6. Catano A, Houa M, Caroyer JM, Ducarne H, Noel P. Magnetic transcranial stimulation in acute stroke: early excitation threshold and functional prognosis. Electroenceph Clin Neurophysiol 1996; 101: 233-239

7. Catano A, Houa M, Noel P. Magnetic transcranial stimulation: clinical interest of the silent period in acute and chronic stages of stroke. Electroenceph Clin Neurophysiol 1997; 105: 290-296

8. Catano A, Houa M, Noel P. Magnetic transcranial stimulation: dissotiation of excitatory and inhibitory machanisms in acute strokes. Electroenceph Clin Neurophysiol 1997; 105: 29-36

9. Chiappa KH (ed). Evoked Potentials in Clinical Medicine 3rded. Lippincott Raven publishers. Philadelphia, 1997.

10. Collin C, Wade D. Assessing motor impairment after stroke: a pilot reliability study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 576-579

11. D,Olhaberriague L. Transcranial magnetic stimulation as a prognostic tool in stroke. J Neurol Sci 1997; 147(1): 73-80 (abs).

12. Desiato TM, Caramia DM. Towards a neurophysiological marker of amyotrophic lateral sclerosis as revealed by changes in cortical excitability. Electroenceph Clin Neurophysiol 1997; 105: 1-7

13. Djurić S, Mihaljev-Martinov J. Klinička neurofiziologija, treće dopunjeno i izmenjeno izdanje, Prosveta Niš 1998.

14. Ferbert A, Vielhaber S, Meincke U, Buchner H. Transcranial magnetic stimulation in pontine infarction: corelation to degree of paresis. J Neurol Neurosurg Psuchiatry 1992; 55: 294-299

15. Heald A, Bates D, Cartlidge NEF, French JM, Miller S. Longitudinal study of central motor conduction time following stroke. 2.Central motor conduction measured within 72h. after stroke as a predictor of functional outcome at 12 months. Brain 1993b; 116: 1371-1385

16. Heald A, Bates D, Cartlidge NEF, French JM, Miller S. Longitudinal study of central motor conduction time following stroke. 1.Natural history of central conduction. Brain 1993; 116: 1355-1370

17. Homberg V, Stephan KM, Netz J. Transcranial stimulation of motor cortex in upper motor neurone syndrome: its relation to the motor deficit. Electroenceph Clin Neurophysiol 1991; 81: 377-388

18. Merton PA, Morton HB. Stimulation of the cerebral cortex in the intact human subjects. Nature 1980; 285: 227

19. Rapisarda G, Bastings E, Maertens de Noordhout, Pennisi G, Delwaide PJ. Can motor recovery in stroke patients be predicted by early transcranial magnetic stimulation? Stroke 1996; 27: 2191-2196

20. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, Caramia MD, Caruso G, Cracco RQ, Dimitrijević MR, Hallet M, Katayama Y, Lucking CH, Maertens de Noordhout AL, Marsden CD, Murray NMF, Rothwell JC, Swash M, Tomberg C. Non invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee. Electroenceph Clin Neurophysiol 1994; 91: 79-92

21. Rossini PM, Rossi S. Clinical aplication of motor evoked potentials. Electroenceph Clin Neurophysiol 1998; 106: 180-194

22. Turton A, Wroe S, Trepte N, Fraser C, Lemon RN. Contralateral and ipsilateral EMG responses to transcranial magnetic stimulation during recovery of arm and hand function after stroke. Electroenceph Clin Neurophysiol 1996; 101: 316-328

23. Uncini A, Treviso M, Di Muzio A, Simone P, Pullman S. Physiological basis of voluntary activity inhibition induced by transcranial cortical stimulation. Electroenceph Clin Neurophysiol 1993; 89: 211-220

24. Uozumi T, Tsuji S, Murai Y. Motor potentials evoked by magnetic stimulation of the motor cortex in normal subjects and patients with motor disorders. Electroenceph Clin Neurophysiol 1991; 81: 251-256