ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(3), 167-172
|
Stručno edukativni rad ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(3), 167-172 |
SAVREMENI PRINCIPI DIJAGNOZE MULTIPLA SKLEROZE
Slobodan Vojinović, Dragoljub Vojinović
Klinika za neurologiju, Klinički centar, Niš
| UVOD |
Multipla skleroza (MS) je hronično zapaljensko i demijelinizaciono oboljenje kod koga lezije u centralnom nervnom sistemu (CNS) rezultuju različitim stepenom neurološkog deficita. Etiologija oboljenja još uvek nije u potpunosti razjašnjena. Savremena shvatanja sugerišu ulogu imunog odgovora protiv infektivnih agenasa i autoantigena. Otuda se bolest generalno smatra imunološki posredovanom, sa karakteristikama i autoimunog oboljenja (1).
Shvatanja o etiološkim faktorima su uvek odredjivala i dijagnostičke procedure kod ove bolesti odnosno kliničkog sindroma.
Termin sindrom upotrebljen je zbog različitih kliničkih ispoljavanja i toka bolesti. Otuda i mišljenja da su različite forme bolesti moguće posebni entiteti.
Ovaj oboljenje karakteriše osnovno kliničko ispoljavanje i vidu diseminacije u vremenu i prostoru. Dijagnostički kriterijumi za MS su (2):
Bolest se može obzirom na tok podeliti na benignu i malignu Prema kliničkom ispoljavanju savremene klasifikacije odredjuju četiri forme (3):
· relapsno-remitentna (RR) (Dijagram 1)
· sekundarno-progresivna (SP) (Dijagram 2)
· primarno-progresivna (PP) (Dijagram 3)
· relapsno-progresivna (RP) (Dijagram 4)
Za prve tri postoji konsenzus o definiciji, dok za relapsno-progresivnu ne postoji jer je mnogi ne izdvajaju u odnosu na prethodnu formu.
Osim kliničkim ispoljavanjem i tokom bolesti, savremene dijagnostičke procedure su odredjene i patofoziološkim mehanizmima koji su uslovljeni etiologijom, ali nisu strogo specifični.
| METODOLOGIJA DIJAGNOSTIKE |
U današnje vreme još uvek ne postoji apsolutno validan test za potvrdu dijagnoze MS.
Otuda je i potreba za identifikacijom pouzdanih markera aktivnosti i progresije MS krucijalna za dalje razumevanje etiologije i patogeneze bolesti, ali i dijagnozu, racionalni tretman i praćenje terapije.
Navedene činjenice odredjuju da se savremene dijagnostičke metode mogu grupisati u:
Kliničke metode podrazumevaju skup kliničkih radnji i testova koji treba da otkriju znake oštećenja CNS-a. One u sebi sadrže neurološki pregled, kao i različite merne skale koje iz njega proizilaze(DSS, EDSS, skala za procenu zamora). Na osnovu ovih postupaka se može odrediti forma bolesti kao i tok (4, 5).
U ove metode spada i neuropsihološka. To je multimodalni skup individualno orijetisanih i specifično fokusiranih testova sa ciljem otkrivanja poremećaja pojedinih funkcionalnih sistema. Otkrivanjem tih poremećaja teži se konstituisanju neuropsihološkog profila za odredjenu bolest-pa tako i za MS (6).
Neurofiziološke metode podrzumevaju primenu evociranih potencijala (EP). Ova metoda omogućuje uvid u funkcionalno stanje ispitivanih senzornih, senzitivnih i motornih puteva, pa postoje više modaliteta EP-vizualni (VEP), somatosenzorni (SSEP), akustični (BAER), motorni (MEP) i kognitivni (P-300). Metoda je komforna u načinu primene i svojoj ponovljivosti. Kako kod MS demijelinizacija remeti funkciju ovih sistema, to se može registrovati pomenutim metodama. Poseban je značaj u otkrivanju "nemih" (subkliničkih) lezija, pre njihovog kliničkog ispoljavanja. VEP pokazuje izmene kod oko 80% bolesnika sa definitivnom i 50% sa verovatnom MS. U 50% pacijenata sa MS VEP otkriva subkliničke lezije. BAER su abnormalni kod 50% pacijenata sa definitivnom i 20% sa verovatnom MS. Subkliničke lezije se otkrivaju kod oko 1/3 bolesnika. SSEP su izmenjeni kod oko 70% pacijenata i sa definitivnom i sa verovatnom MS, dok se subkliničke lezije otkrivaju kod oko1/2 pacijenata (7).
Laboratorijske metode podrazumevaju ispitivanje telesnih tečnosti-likvor, krv, urin.
Ekstremno ispoljena autonomnost - "zaštićenost" CNS-a, do skora je podrazumevala isključivo ispitivanje likvora. Promene u likvoru su bile jedini indikator patoloških promen u CNS-u. Razvoj savremenih dijagnostičkih postupaka proširuje mogućnost procene oštećenja CNS-a i otkrivanjem promena u drugim telesnim tečnostima. Ovi postupci su i u funkciji klasičnog dijagnostičkog postupka, ali mnogo više u funkciji razumevanja etiologije i patogeneze bolesti, kao i procene učinka terapije.
Promene u likvoru se nalaze kod 90% bolesnika. Oko 50% bolesnika ima u likvoru pleocitozu sa više od 5 ćelija, s tim što ukupni broj ćelija ne prelazi 50 u mm. Ukupni proteini u likvoru su obično povišeni, ali je povišenje iznad 1g/L neuobičajeno (7). Ove vrednosti zavise od aktivnosti bolesti, s tim da je dijagnostička vrednost veća per exclusionem-isključivanjem drugih oboljenja CNS-a. Imunološki testovi likvora, iako su nespecifični (jer se izmene mogu registrovati i kod drugih inflamatornih oboljenja CNS-a), imaju veći značaj u dijagnozi MS. Veliki broj bolesnika ima povišene nivoe gama-globulina u likvoru u relativnom odnosu prema drugim proteinskim komponentama, a što ukazuje na intratekalnu sintezu imunoglobulina. Uglavnom se radi o povišenju IgG, a koje se može izraziti kao IgG-albumin odnos, IgG indeks ili merenjem dnevne intratekalne sinteze IgG (povišeni kod 70-90% bolesnika sa definitivnom MS) (8). Poseban značaj ima izoelektrično fokusiranje likvora u cilju otkrivanja oligoklonalnih traka IgG, koje se mogu demonstrirati kod 85-95% pacijenata sa definitivnom MS, što ih uz perzistentnost i osobenost kod svakog bolesnika, svrstava u patognomoničan nalaz kod MS, iako je njihova pojava moguća i kod drugih oboljenja (9).
Iako nije generalno pogodan za potvrdu inicijalne dijagnoze, povećanje nivoa mijelin bazičnog proteina u likvoru može služiti kao potvrda akutnog ataka MS.
Ispitivanja drugih telesnih tečnosti su novijeg datuma. Njihov značaj je aktuelno manji u klasičnoj dijagnozi MS, a više u iznalaženju pouzdanih markera koji bi pobliže objasnili patofiziologiju nastanka sindroma. Od senzitivnosti i specifičnosti markera zavisiće njihova eventualna upotrebljivost u klasičnoj dijagnostičkoj proceduri. U zavisnosti od patofizioloških mehanizama oni mogu biti (10):
Sistemska imuna disfunkcija: aktivacija u odnosu na poremećenu supresiju
· Profil proinflamatornih citokina (mRNA i protein) u krvi i kivoru (IL-1, IL-2,
IL-12, IFN-g, TNF-a) u odnosu na antiinflamatorne citokine (IL-4, IL-10, TGF-b)
· Profil hemokina (mRNA i protein)
· Kapacitet antigen prezentacije in vitro u odnosu na supresivnu aktivnost antigen
prezentujućih ćelija (monociti/makrofagi, dendritične ćelije) u krvi i likvoru
· Protok Ca u T-ćelije kao mera funkconalnosti
Poremećaji hematoencefalne barijere i monocitna infiltracija
· Solubilni adhezivni molekuli (VCAM i ICAM)
· Proteaze (MMP-9) i MMP-7
· Makrofagni markeri (neopterin)
Lokalna inflamacija
· Citokinsko/hemokinski profili u CNS-u i eventualno krvi
· Komponente komplementa
· Autoantitela uključujući slobodne lake imunoglobulinske lance
· Slobodni kiseonični radikali i nitrozilacija
Demijelinizacija
· Produkti MBP u urinu i likvoru
Aksonalno oštećenje
· Neuronalni markeri (neuron-specifična enolaza i drugi)
· Biohemijski markeri oksidativnog stresa
Glioza
· Biohemijski markeri (S-100, GFAP i drugi)
Remijelinizacija
· Produkti MBP (mRNA i protein) u urinu i likvoru
· Elektrofiziološka ispitivanja
Imaging metode čine grupu neurovizuelizacionih testova, a tu spadaju kompjuterizovana tomografija (CT) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR). CT je nisko senzitivan ali moče ukazati na postojanje difuznih hipodenznih polja, uglavnom periventrikularno, ili pak pojavu kortikalnih atrofija. Niska senzitivnost odredjuje i posebno iskustvo u interpretaciji nalaza.
NMR je metoda izbora medju imaging metodama u dijagnozi MS zbog svoje senzitivnosti. Medjutim i pored visoke senzitivnosti postoji relativno niska specifičnost što je uslovilo uvo|enje kriterijuma za NMR u dijagnozi MS. Dijagnostički kriterijumi Patty i sar. (11), koji se sastoje od prisustva četiri ili više lezija mozga na NMR skenovima, ili tri lezije od kojih je jedna lokalizovana periventrikularno, imaju senzitivnost od 94% za MS ali je specifičnost relativno niska-57%. Specifičnost se može značajno povećati ako tri ili više lezija vidljivih na NMR mozga zadovoljavaju dva od tri sledeća kriterijuma (12): a) lezija veća od 6mm; b) lezije se naslanjaju na ventrikule; ili c) su locirane infratentorijalno. Prema najnovijim kriterijumima, uz infratentorijalne i periventrikularne lezije, prisustvo pojačanja nakon davanja gadolinijuma ili juxtakortikalne lezije su najspecifičnije NMR karakteristike za dijagnozu MS kod klinički izolovanih sindroma (13).
| NAŠI REZULTATI |
Praćenjem 38 bolesnika sa MS ustanovili smo da je po 39,47% bolesnika imalo relapsno-remitentnu i sekundarno-progresivnu formu, a 21,05% primarno-progresivnu formu bolesti (Grafik 5a).
Ispitivali smo promene u evociranim potencijalima kod 19 bolesnika sa verovatnom i 19 bolesnika sa definitivnom MS. VEP su bili patološki kod 47,37% bolesnika sa verovatnom i 52,36% bolesnika sa definitivnom MS, BAER kod 15,79% bolesnika sa verovatnom i 42,11% sa definitivnom MS, a SSEP kod 84,21% bolesnika sa verovatnom i 100% bolesnika sa definitivnom MS (Grafik 5b).
Kod 38 naših bolesnika sa MS kod 32 ili 84,2% je nadjeno povišenje vrednosti IgG index-a i dnevne intratekalne sinteze IgG.
Kao jedan od markera ispitivali smo subpopulacije T-limfocita periferne krvi kod 20 bolesnika sa MS, od kojih je 7 imalo relapsno-remitentnu a 13 hronično-progresivnu bolest, i 10 kontrola. Rezultati pokazuju izmene u subpopulacijama T-limfocita u fazi pogoršanja bolesti, koje koreliraju sa kliničkom formom i trajanjem bolesti. RR forma praćena je smanjenjem broja aktivisanih T-limfocita i promenama u subpopulacijama CD4 T-limfocita, dok u HP formi nisu dokazane izmene u ispitivanim markerima. Trajanje bolesti više od 10 godina praćeno je smanjenjem broja CD4 i CD8 T-limfocita nezavisno od forme bolesti. (Grafik 5 c) (14).
CT mozga kod 38 naših bolesnika sa MS je u 15,79% pokazivao prisustvo periventrikularnih hipodenznih polja, u 21,05% kortikalne atrofije, dok je u 63,16% bolesnika nalaz bio u granicama normale (Grafik 5d).
| DISKUSIJA |
Brojnost metodološkog pristupa u dijagnostici MS uslovljen je još uvek nedefinisanom etiologijom, kao i različitim kliničkim ispoljavanjem i tokom. Aktuelno su prisutne dileme da li su različIte kliničke manifestacije posebne bolesti, koje su posledica različitih mehanizama oštećenja mijelina (1, 15). Kako je demijelinizacija faktor uvek prisutan kod ovog obljenja, a oštećenje hemato-encefalne barijere prisutno ili odsutno, to se postavljaju nekoliko pitanja. Da li su kaskade patološkog procesa različite? Otuda i identifikacija niza "nesrodnih" markera. Postavlja se i pitanje koliko se oni modifikuju terapijskim procedurama, koje su takodje mnogobrojne a njihov efekat ima veoma nisku specifičnost i pouzdanost, i zavistan je veoma često od mernih skala. Zbog toga je prezentacija markera u odredjenom vremenu u odnosu na tok bolesti moguća posledica kaskadnog oštećenja CNS-a, koje može imati karakteristike i drugih oboljenja a ne samo demijelinizacije.
Raznovrsnost kliničkog ispoljavanja, patofizioločkih mehanizama i etioloških faktora, čine da još uvek po medjunarodnoj klasifikaciji ona definiše kao laboratorijski i klinički verovatna i definitivna (2).
| ZAKLJUČAK |
Dijagnoza MS je kompleksna jer se po savremenim shvatanjima radi o etiološki mutifaktorijalnom sindromu. Ona može biti veoma "teška" i veoma laka.
"Teška" u odnosu na početak bolesti i započinjanje dijagnostičkih procedura, kao i na raznolikost neurološkog ispoljavanja. Laka, sa razvijenom kliničkom siptomatologijom i jasnim pokazateljima iz većine prikazanih dijagnostičkih metoda.
Naši rezultati dobijeni primenom metoda koje su nam dostupne, ali sa "predstavnicima" iz svih klasifikovanih grupa, u skladu su sa literaturnim podacima i omogućavaju nam primenu savremenih procedura lečenja. Ove procedure zavise i od ekonomskog stanja društva, ali uz punu svest da je učinak meren efektom u odnosu na trajanje bolesti i dijagnostičke procedure takodje u skladu sa literaturnim podacima.
| LITERATURA |
1. Miller SD, Karpus WJ. The immunopathogenesis of T-cell-mediated demyelinating diseases. Immunol Today 1994;15(8):356-61
2. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227-31
3. Lublin FD, Reingold SC. Defining clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology 1996;46:907-11
4. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52
5. Rudick RA, Goodkin DE. Aspects of multiple sclerosis that relate to clinical trial design and treatment. In: Rudick RA, Goodkin DE. Multiple sclerosis terapeutics. Martin Dunitz, London 1999;3-15
6. Vojinović D. Klinička neurološka dijagnostika. Prosveta, Niš 1996;61-5
7. Hier DB. Demyelinating diseases. In: Samuels MA. Manual of neurologic therapeutics. Little, Brown and Company, Boston, New York, Toronto, London 1995; 277-88
8. Hogancamp WE, Noseworthy JH. Demyelinating disorders of the central nervous system. In: Goetz CG, Pappert EJ. Textbook of clinical neurology. W.B. Saunders Company, Phyladelphia 1999;970-90
9. Giovannoni G, Thompson EJ. The detection and significanse of cerebrospinal fluid oligoclonal IgG. In: Thompson EJ, Trojano M, Livrea P. Cerebrospinal fluid analysis in multiple sclerosis. Springer-Verlag Italia, Milano 1996;29-41
10. Laman JD, Thompson EJ, Kappos L. Body fluid markers to monitor multiple sclerosis: the assays and the challenges. Multiple sclerosis 1998;4:266-69
11. Paty DW, Oger JJF, Kastrukof LF et al. Magnetic resonance imaging in the diagnosis of multiple sclerosis (MS): a prospective study of comparison with clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180-5
12. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. Neurology 1988;38:1822-5
13. Barkhof F, Filippi M, Miller DH et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120:2059-69
14. Vojinović S, Vojinović J, Kamenov B, Vojinović D, Gocić-Stanković D. Subpopulacije limfocita T periferne krvi kod multiple skleroze-zavisnost od kliničke forme i trajanja bolesti. Srp arh celok lek 1994;122(suppl 1):64-6
15. Opdenakker G, Van Damme J. Cytokine-regulated proteases in autoimmune diseases. Immunol Today 1994;15(3):103-6