ACTA FAC MED NAISS 2024;41(1):53-79

Originalni rad

UDC: 615.243.065
DOI: 10.5937/afmnai41-43298

Dizajn pirazolskih derivata vonoprazana kao potencijalnih reverzibilnih inhibitora protonske pumpe: in silico studija molekularnog dokinga

Marko Karović¹, Boško Nikolić², Nikola Nedeljković¹, Marina Vesović¹, Miloš Nikolić¹

 ¹Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, Odsek za farmaciju, Kragujevac, Srbija
²Univerzitetski klinički centar Kragujevac, Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju, Kragujevac, Srbija

SAŽETAK

 Uvod. Uprkos činjenici da se inhibitori protonske pumpe uveliko koriste za inhibiciju lučenja želudačne kiseline, u nedavnim studijama otkriveni su određeni dugoročni neželjeni efekti. Zbog kisele sredine u želucu, veliki je izazov dizajnirati nove kompetitivne inhibitore protonske pumpe sa snažnijom inhibicijom lučenja želudačne kiseline nego kod konvencionalnih lekova.
Cilj rada. Cilj ove in silico studije bio je da proceni potencijal odabranih derivata vonoprazana za inhibiciju protonske pumpe primenom studije molekularnog dokinga.
Metode. Dizajn pirazolskih derivata vonoprazana zasnovan na distribuciji sproveden je optimizacijom distributivnog koeficijenta na fiziološkoj pH vrednosti i pKa vrednosti. Studija molekularnog dokinga sprovedena je korišćenjem proteinske strukture protonske pumpe (PDB ID: 5YLU) u kompleksu sa vonoprazanom, u softveru AutoDock Vina.
Rezultati. Prema procenjenim vrednostima doking skora, derivati 11, 21 i 25 pokazali su najveći afinitet prema protonskoj pumpi. Jedinjenja 3, 13, 14, 16, 17, 20, 22 i 23 formirala su najveći broj značajnih vezujućih interakcija sa aktivnim mestom protonske pumpe.
Zaključak. Na osnovu dobijenih parametara vezivanja, može se zaključiti da su derivati 14 i 23 postigli najveći broj značajnih vezujućih interakcija (16, odnosno 15), uz istovremeno ostvarene niže vrednosti doking skora (-9,2 i -9,3 kcal/mol), u poređenju sa vonoprazanom kao kontrolom vezivanja. Na osnovu kriterijuma za procenu vezivanja, ova dva jedinjenja predstavljaju molekule sa najsnažnijim inhibitornim potencijalom prema protonskoj pumpi.

 Ključne reči: inhibitori protonske pumpe, dizajn zasnovan na distribuciji, derivati vonoprazana, pirazol, molekularni doking