Acta-grb.jpg - 2079 Bytes Stručno edukativni rad

ACTA.FAC.MED.NAISS. 1999; 16(3), 167-172

SAVREMENI PRINCIPI DIJAGNOZE MULTIPLA SKLEROZE

Slobodan Vojinović, Dragoljub Vojinović
Klinika za neurologiju, Klinički centar, Niš




UVOD


Multipla skleroza (MS) je hronično zapaljensko i demijelinizaciono oboljenje kod koga lezije u centralnom nervnom sistemu (CNS) rezultuju različitim stepenom neurološkog deficita. Etiologija oboljenja još uvek nije u potpunosti razjašnjena. Savremena shvatanja sugerišu ulogu imunog odgovora protiv infektivnih agenasa i autoantigena. Otuda se bolest generalno smatra imunološki posredovanom, sa karakteristikama i autoimunog oboljenja (1).

Shvatanja o etiološkim faktorima su uvek odredjivala i dijagnostičke procedure kod ove bolesti odnosno kliničkog sindroma.

Termin sindrom upotrebljen je zbog različitih kliničkih ispoljavanja i toka bolesti. Otuda i mišljenja da su različite forme bolesti moguće posebni entiteti.

Ovaj oboljenje karakteriše osnovno kliničko ispoljavanje i vidu diseminacije u vremenu i prostoru. Dijagnostički kriterijumi za MS su (2):

Tabela1

Bolest se može obzirom na tok podeliti na benignu i malignu Prema kliničkom ispoljavanju savremene klasifikacije odredjuju četiri forme (3):

· relapsno-remitentna (RR) (Dijagram 1)

· sekundarno-progresivna (SP) (Dijagram 2)

· primarno-progresivna (PP) (Dijagram 3)

· relapsno-progresivna (RP) (Dijagram 4)

Za prve tri postoji konsenzus o definiciji, dok za relapsno-progresivnu ne postoji jer je mnogi ne izdvajaju u odnosu na prethodnu formu.

Osim kliničkim ispoljavanjem i tokom bolesti, savremene dijagnostičke procedure su odredjene i patofoziološkim mehanizmima koji su uslovljeni etiologijom, ali nisu strogo specifični.



METODOLOGIJA DIJAGNOSTIKE


U današnje vreme još uvek ne postoji apsolutno validan test za potvrdu dijagnoze MS.

Otuda je i potreba za identifikacijom pouzdanih markera aktivnosti i progresije MS krucijalna za dalje razumevanje etiologije i patogeneze bolesti, ali i dijagnozu, racionalni tretman i praćenje terapije.

Navedene činjenice odredjuju da se savremene dijagnostičke metode mogu grupisati u:


Kliničke metode podrazumevaju skup kliničkih radnji i testova koji treba da otkriju znake oštećenja CNS-a. One u sebi sadrže neurološki pregled, kao i različite merne skale koje iz njega proizilaze(DSS, EDSS, skala za procenu zamora). Na osnovu ovih postupaka se može odrediti forma bolesti kao i tok (4, 5).

U ove metode spada i neuropsihološka. To je multimodalni skup individualno orijetisanih i specifično fokusiranih testova sa ciljem otkrivanja poremećaja pojedinih funkcionalnih sistema. Otkrivanjem tih poremećaja teži se konstituisanju neuropsihološkog profila za odredjenu bolest-pa tako i za MS (6).

Neurofiziološke metode podrzumevaju primenu evociranih potencijala (EP). Ova metoda omogućuje uvid u funkcionalno stanje ispitivanih senzornih, senzitivnih i motornih puteva, pa postoje više modaliteta EP-vizualni (VEP), somatosenzorni (SSEP), akustični (BAER), motorni (MEP) i kognitivni (P-300). Metoda je komforna u načinu primene i svojoj ponovljivosti. Kako kod MS demijelinizacija remeti funkciju ovih sistema, to se može registrovati pomenutim metodama. Poseban je značaj u otkrivanju "nemih" (subkliničkih) lezija, pre njihovog kliničkog ispoljavanja. VEP pokazuje izmene kod oko 80% bolesnika sa definitivnom i 50% sa verovatnom MS. U 50% pacijenata sa MS VEP otkriva subkliničke lezije. BAER su abnormalni kod 50% pacijenata sa definitivnom i 20% sa verovatnom MS. Subkliničke lezije se otkrivaju kod oko 1/3 bolesnika. SSEP su izmenjeni kod oko 70% pacijenata i sa definitivnom i sa verovatnom MS, dok se subkliničke lezije otkrivaju kod oko1/2 pacijenata (7).

Laboratorijske metode podrazumevaju ispitivanje telesnih tečnosti-likvor, krv, urin.

Ekstremno ispoljena autonomnost - "zaštićenost" CNS-a, do skora je podrazumevala isključivo ispitivanje likvora. Promene u likvoru su bile jedini indikator patoloških promen u CNS-u. Razvoj savremenih dijagnostičkih postupaka proširuje mogućnost procene oštećenja CNS-a i otkrivanjem promena u drugim telesnim tečnostima. Ovi postupci su i u funkciji klasičnog dijagnostičkog postupka, ali mnogo više u funkciji razumevanja etiologije i patogeneze bolesti, kao i procene učinka terapije.

Promene u likvoru se nalaze kod 90% bolesnika. Oko 50% bolesnika ima u likvoru pleocitozu sa više od 5 ćelija, s tim što ukupni broj ćelija ne prelazi 50 u mm. Ukupni proteini u likvoru su obično povišeni, ali je povišenje iznad 1g/L neuobičajeno (7). Ove vrednosti zavise od aktivnosti bolesti, s tim da je dijagnostička vrednost veća per exclusionem-isključivanjem drugih oboljenja CNS-a. Imunološki testovi likvora, iako su nespecifični (jer se izmene mogu registrovati i kod drugih inflamatornih oboljenja CNS-a), imaju veći značaj u dijagnozi MS. Veliki broj bolesnika ima povišene nivoe gama-globulina u likvoru u relativnom odnosu prema drugim proteinskim komponentama, a što ukazuje na intratekalnu sintezu imunoglobulina. Uglavnom se radi o povišenju IgG, a koje se može izraziti kao IgG-albumin odnos, IgG indeks ili merenjem dnevne intratekalne sinteze IgG (povišeni kod 70-90% bolesnika sa definitivnom MS) (8). Poseban značaj ima izoelektrično fokusiranje likvora u cilju otkrivanja oligoklonalnih traka IgG, koje se mogu demonstrirati kod 85-95% pacijenata sa definitivnom MS, što ih uz perzistentnost i osobenost kod svakog bolesnika, svrstava u patognomoničan nalaz kod MS, iako je njihova pojava moguća i kod drugih oboljenja (9).

Iako nije generalno pogodan za potvrdu inicijalne dijagnoze, povećanje nivoa mijelin bazičnog proteina u likvoru može služiti kao potvrda akutnog ataka MS.

Ispitivanja drugih telesnih tečnosti su novijeg datuma. Njihov značaj je aktuelno manji u klasičnoj dijagnozi MS, a više u iznalaženju pouzdanih markera koji bi pobliže objasnili patofiziologiju nastanka sindroma. Od senzitivnosti i specifičnosti markera zavisiće njihova eventualna upotrebljivost u klasičnoj dijagnostičkoj proceduri. U zavisnosti od patofizioloških mehanizama oni mogu biti (10):


Sistemska imuna disfunkcija: aktivacija u odnosu na poremećenu supresiju
· Profil proinflamatornih citokina (mRNA i protein) u krvi i kivoru (IL-1, IL-2, IL-12, IFN-g, TNF-a) u odnosu na antiinflamatorne citokine (IL-4, IL-10, TGF-b)
· Profil hemokina (mRNA i protein)
· Kapacitet antigen prezentacije in vitro u odnosu na supresivnu aktivnost antigen prezentujućih ćelija (monociti/makrofagi, dendritične ćelije) u krvi i likvoru
· Protok Ca u T-ćelije kao mera funkconalnosti


Poremećaji hematoencefalne barijere i monocitna infiltracija
· Solubilni adhezivni molekuli (VCAM i ICAM)
· Proteaze (MMP-9) i MMP-7
· Makrofagni markeri (neopterin)


Lokalna inflamacija
· Citokinsko/hemokinski profili u CNS-u i eventualno krvi
· Komponente komplementa
· Autoantitela uključujući slobodne lake imunoglobulinske lance
· Slobodni kiseonični radikali i nitrozilacija


Demijelinizacija
· Produkti MBP u urinu i likvoru


Aksonalno oštećenje
· Neuronalni markeri (neuron-specifična enolaza i drugi)
· Biohemijski markeri oksidativnog stresa


Glioza
· Biohemijski markeri (S-100, GFAP i drugi)


Remijelinizacija
· Produkti MBP (mRNA i protein) u urinu i likvoru
· Elektrofiziološka ispitivanja

Imaging metode čine grupu neurovizuelizacionih testova, a tu spadaju kompjuterizovana tomografija (CT) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR). CT je nisko senzitivan ali moče ukazati na postojanje difuznih hipodenznih polja, uglavnom periventrikularno, ili pak pojavu kortikalnih atrofija. Niska senzitivnost odredjuje i posebno iskustvo u interpretaciji nalaza.

NMR je metoda izbora medju imaging metodama u dijagnozi MS zbog svoje senzitivnosti. Medjutim i pored visoke senzitivnosti postoji relativno niska specifičnost što je uslovilo uvo|enje kriterijuma za NMR u dijagnozi MS. Dijagnostički kriterijumi Patty i sar. (11), koji se sastoje od prisustva četiri ili više lezija mozga na NMR skenovima, ili tri lezije od kojih je jedna lokalizovana periventrikularno, imaju senzitivnost od 94% za MS ali je specifičnost relativno niska-57%. Specifičnost se može značajno povećati ako tri ili više lezija vidljivih na NMR mozga zadovoljavaju dva od tri sledeća kriterijuma (12): a) lezija veća od 6mm; b) lezije se naslanjaju na ventrikule; ili c) su locirane infratentorijalno. Prema najnovijim kriterijumima, uz infratentorijalne i periventrikularne lezije, prisustvo pojačanja nakon davanja gadolinijuma ili juxtakortikalne lezije su najspecifičnije NMR karakteristike za dijagnozu MS kod klinički izolovanih sindroma (13).


NAŠI REZULTATI


Praćenjem 38 bolesnika sa MS ustanovili smo da je po 39,47% bolesnika imalo relapsno-remitentnu i sekundarno-progresivnu formu, a 21,05% primarno-progresivnu formu bolesti (Grafik 5a).

Ispitivali smo promene u evociranim potencijalima kod 19 bolesnika sa verovatnom i 19 bolesnika sa definitivnom MS. VEP su bili patološki kod 47,37% bolesnika sa verovatnom i 52,36% bolesnika sa definitivnom MS, BAER kod 15,79% bolesnika sa verovatnom i 42,11% sa definitivnom MS, a SSEP kod 84,21% bolesnika sa verovatnom i 100% bolesnika sa definitivnom MS (Grafik 5b).

Kod 38 naših bolesnika sa MS kod 32 ili 84,2% je nadjeno povišenje vrednosti IgG index-a i dnevne intratekalne sinteze IgG.

Kao jedan od markera ispitivali smo subpopulacije T-limfocita periferne krvi kod 20 bolesnika sa MS, od kojih je 7 imalo relapsno-remitentnu a 13 hronično-progresivnu bolest, i 10 kontrola. Rezultati pokazuju izmene u subpopulacijama T-limfocita u fazi pogoršanja bolesti, koje koreliraju sa kliničkom formom i trajanjem bolesti. RR forma praćena je smanjenjem broja aktivisanih T-limfocita i promenama u subpopulacijama CD4 T-limfocita, dok u HP formi nisu dokazane izmene u ispitivanim markerima. Trajanje bolesti više od 10 godina praćeno je smanjenjem broja CD4 i CD8 T-limfocita nezavisno od forme bolesti. (Grafik 5 c) (14).

CT mozga kod 38 naših bolesnika sa MS je u 15,79% pokazivao prisustvo periventrikularnih hipodenznih polja, u 21,05% kortikalne atrofije, dok je u 63,16% bolesnika nalaz bio u granicama normale (Grafik 5d).


DISKUSIJA


Brojnost metodološkog pristupa u dijagnostici MS uslovljen je još uvek nedefinisanom etiologijom, kao i različitim kliničkim ispoljavanjem i tokom. Aktuelno su prisutne dileme da li su različIte kliničke manifestacije posebne bolesti, koje su posledica različitih mehanizama oštećenja mijelina (1, 15). Kako je demijelinizacija faktor uvek prisutan kod ovog obljenja, a oštećenje hemato-encefalne barijere prisutno ili odsutno, to se postavljaju nekoliko pitanja. Da li su kaskade patološkog procesa različite? Otuda i identifikacija niza "nesrodnih" markera. Postavlja se i pitanje koliko se oni modifikuju terapijskim procedurama, koje su takodje mnogobrojne a njihov efekat ima veoma nisku specifičnost i pouzdanost, i zavistan je veoma često od mernih skala. Zbog toga je prezentacija markera u odredjenom vremenu u odnosu na tok bolesti moguća posledica kaskadnog oštećenja CNS-a, koje može imati karakteristike i drugih oboljenja a ne samo demijelinizacije.

Raznovrsnost kliničkog ispoljavanja, patofizioločkih mehanizama i etioloških faktora, čine da još uvek po medjunarodnoj klasifikaciji ona definiše kao laboratorijski i klinički verovatna i definitivna (2).


ZAKLJUČAK


Dijagnoza MS je kompleksna jer se po savremenim shvatanjima radi o etiološki mutifaktorijalnom sindromu. Ona može biti veoma "teška" i veoma laka.

"Teška" u odnosu na početak bolesti i započinjanje dijagnostičkih procedura, kao i na raznolikost neurološkog ispoljavanja. Laka, sa razvijenom kliničkom siptomatologijom i jasnim pokazateljima iz većine prikazanih dijagnostičkih metoda.

Naši rezultati dobijeni primenom metoda koje su nam dostupne, ali sa "predstavnicima" iz svih klasifikovanih grupa, u skladu su sa literaturnim podacima i omogućavaju nam primenu savremenih procedura lečenja. Ove procedure zavise i od ekonomskog stanja društva, ali uz punu svest da je učinak meren efektom u odnosu na trajanje bolesti i dijagnostičke procedure takodje u skladu sa literaturnim podacima.


LITERATURA


1. Miller SD, Karpus WJ. The immunopathogenesis of T-cell-mediated demyelinating diseases. Immunol Today 1994;15(8):356-61

2. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227-31

3. Lublin FD, Reingold SC. Defining clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology 1996;46:907-11

4. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52

5. Rudick RA, Goodkin DE. Aspects of multiple sclerosis that relate to clinical trial design and treatment. In: Rudick RA, Goodkin DE. Multiple sclerosis terapeutics. Martin Dunitz, London 1999;3-15

6. Vojinović D. Klinička neurološka dijagnostika. Prosveta, Niš 1996;61-5

7. Hier DB. Demyelinating diseases. In: Samuels MA. Manual of neurologic therapeutics. Little, Brown and Company, Boston, New York, Toronto, London 1995; 277-88

8. Hogancamp WE, Noseworthy JH. Demyelinating disorders of the central nervous system. In: Goetz CG, Pappert EJ. Textbook of clinical neurology. W.B. Saunders Company, Phyladelphia 1999;970-90

9. Giovannoni G, Thompson EJ. The detection and significanse of cerebrospinal fluid oligoclonal IgG. In: Thompson EJ, Trojano M, Livrea P. Cerebrospinal fluid analysis in multiple sclerosis. Springer-Verlag Italia, Milano 1996;29-41

10. Laman JD, Thompson EJ, Kappos L. Body fluid markers to monitor multiple sclerosis: the assays and the challenges. Multiple sclerosis 1998;4:266-69

11. Paty DW, Oger JJF, Kastrukof LF et al. Magnetic resonance imaging in the diagnosis of multiple sclerosis (MS): a prospective study of comparison with clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180-5

12. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. Neurology 1988;38:1822-5

13. Barkhof F, Filippi M, Miller DH et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120:2059-69

14. Vojinović S, Vojinović J, Kamenov B, Vojinović D, Gocić-Stanković D. Subpopulacije limfocita T periferne krvi kod multiple skleroze-zavisnost od kliničke forme i trajanja bolesti. Srp arh celok lek 1994;122(suppl 1):64-6

15. Opdenakker G, Van Damme J. Cytokine-regulated proteases in autoimmune diseases. Immunol Today 1994;15(3):103-6